Atención nutricional integral en pediatría

Por Universidad Nacional de Colombia

El libro Atención nutricional integral en pediatría se constituye en un marco de referencia para profesionales de la salud, especialmente nutricionistas, médicos y enfermeros que comienzan a incursionar en la nutrición clínica pediátrica en temas como la epigenética, la atención al prematuro, la lactancia materna, la tamización nutricional, la valoración nutricional, el seguimiento al alta hospitalaria, la educación nutricional, la prescripción de fórmulas especiales y la gestión de los sistemas de servicio de alimentación hospitalarios.

• Idioma: Español
• Editorial: Universidad Nacional de Colombia
• Fecha de lanzamiento: 1 may 2019
• ISBN: 9789587837360

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CAPÍTULO 1

MODIFICACIONES EPIGENÉTICAS Y SU RELACIÓN CON LA ALIMENTACIÓN: UNA APROXIMACIÓN DURANTE EL PERIODO PRENATAL Y NEONATAL

Elpidia Poveda Espinosa

INTRODUCCIÓN

Numerosos estudios epidemiológicos y experimentales han demostrado el papel de la alimentación y la nutrición para promover y mantener un apropiado estado de salud. De la misma manera, evidencian la correspondencia existente entre los desequilibrios en la dieta y la incidencia de algunas enfermedades, sean de tipo crónico o infeccioso (1-4). Estas asociaciones, indiscutibles entre prácticas alimenticias, estado de salud o enfermedad, se han observado durante todos los periodos críticos de la vida desde la etapa pre- y neonatal hasta la edad adulta (5-8). Al abordar las relaciones alimentación-nutrición y salud-enfermedad, diversas investigaciones han postulado que los mecanismos epigenéticos podrían explicar en gran medida los cambios fisiológicos y las alteraciones patológicas observados con una óptima o inadecuada alimentación y nutrición (1,9-14).

La evidencia emergente propone que los componentes de los alimentos son compuestos bioactivos con capacidad para modular los estados epigenéticos y revertir la activación anormal de genes o su silenciamiento (9,11,15). Sin embargo, los mecanismos biológicos subyacentes a estos efectos aún no se conocen bien. En el presente capítulo se plantean algunos aspectos generales de las modificaciones epigenéticas, su relación con la alimentación y, finalmente, la posible relevancia de los mecanismos epigenéticos durante la vida pre- y neonatal.

MODIFICACIONES EPIGENÉTICAS: RELACIÓN CON LOS COMPONENTES DE LOS ALIMENTOS

Las modificaciones epigenéticas se refieren a los cambios en la estructura y condensación de la cromatina que modifican la actividad del

ADN

, específicamente la expresión génica. Estas modificaciones proceden de marcas o señales químicas (marcas epigenéticas) incorporadas al

ADN

y a las histonas para modular su actividad, sin referirse, en este caso, a modificaciones en la secuencia de nucleótidos del

ADN

(1,16,17). Lo anterior corresponde al mecanismo de regulación de los genes por el cual un organismo puede producir diferentes fenotipos de un solo genoma (18,19). Dentro de las posibles modificaciones epigenéticas se incluyen la adición de grupos metilo al

ADN

(figura 1.1), modificaciones en las histonas (figura 1.2) y los cambios en la expresión génica debidas a las interacciones de ácido ribonucleico (

ARN

) no codificante con ARNm diana (figura 1.3). Estas modificaciones epigenéticas resultan en un epigenoma característico para cada individuo, modulando en distinta forma la activación y silenciamiento de genes y estableciendo un fenotipo concreto para cada individuo (figura 1.4) (1,19-24). Algunos estudios muestran que las modificaciones epigenéticas están fuertemente suscitadas por diversos factores del medio ambiente en el que se desarrolla el individuo, entre estos la alimentación, el ejercicio físico, el consumo de alcohol y tabaco, el estrés, los contaminantes, los fármacos y los patógenos (figura 1.4) (19).

Figura 1.1. Metilación del ADN.

Figura 1.2. Modificación de las histonas.

Figura 1.3. ARN no codificantes (ARNnc).

La alimentación, uno de los factores mencionados anteriormente, particularmente por acción de los compuestos constituyentes de estos, sean estos nutrientes o no nutrientes, parecen tener la capacidad de generar modificaciones epigenéticas desde el mismo desarrollo perinatal, hasta el periodo neonatal, el crecimiento y la vida adulta (1,20,21,25). Las características de la alimentación y las modificaciones epigenéticas asociadas a esta constituyen efectivamente una de las variables posibles para entender los cambios sobre la expresión génica, su integración con los procesos biológicos y los diferentes estados de salud y enfermedad de los individuos que tradicionalmente se han asociado a la alimentación y la nutrición (15,21).

Figura 1.4. Marcas epigenéticas que suceden en el ADN y las proteínas histonas por la acción de diferentes factores ambientales.

El efecto de la alimentación sobre el epigenoma se debe principalmente a los nutrientes, macro y micronutrientes, lo que sugiere que los desequilibrios en la nutrición, especialmente durante periodos sensibles de la vida, como el desarrollo fetal, el crecimiento o durante transiciones dietéticas crónicas influyen en la generación de cambios en los patrones de expresión génica. Asimismo, se encuentran los factores dietéticos no nutrientes, que parecen no influir considerablemente a concentraciones fisiológicas en el establecimiento de marcas epigenéticas; sin embargo, se ha observado que cuando son deficientes o están en concentraciones mayores, como en el caso de dosis farmacológicas, podrían tener un impacto apreciable (9,21,26). Este punto es de gran relevancia porque se han desarrollado investigaciones con posibles oportunidades para el avance en intervenciones nutricionales y farmacológicas al modificar los fenotipos metabólicos mediante el efecto de los compuestos de los alimentos en el epigenoma (21). En la figura 1.5 se resalta cómo los factores dietarios parecen tener la capacidad de modificar el epigenoma y la expresión génica, principalmente mediante cambios en los patrones de metilación del

ADN

, ya sea a escala global o en locus específicos (21) de tres formas distintas, no excluyentes: 1) proporcionando directamente los sustratos necesarios para la metilación del

ADN

; 2) suministrando los cofactores que modulan la actividad enzimática de las

ADN

metiltransferasas (

DNMT

) o enzimas que catalizan la incorporación de grupos metilo en el

ADN

; 3) alterando la actividad de enzimas relacionadas como las enzimas reguladoras del ciclo de la metionina, también conocido como ciclo de un solo carbono, que a su vez proporciona la biodisponibilidad de grupos metilo.

Figura 1.5. Compuestos de los alimentos y mecanismos relacionados para generar marcas epigenéticas.

De acuerdo con lo anterior, las características de la dieta podrían modificar el epigenoma de un individuo mediante los distintos mecanismos epigenéticos, sustancialmente por la metilación del

ADN

, dependiendo de la exposición a los nutrientes relacionados y a sus concentraciones durante periodos de mayor vulnerabilidad. Por esta razón, el estado nutricional, en particular la ingesta de micronutrientes, ha sido un punto importante en las investigaciones sobre los mecanismos epigenéticos (22). La hipermetilación de los sitios o regiones CpG (o regiones del

ADN

donde existe un nucleótido de citosina seguido por un nucleótido de guanina en la secuencia lineal de bases a lo largo de la dirección 5’ → 3’) (20-23) está asociada con la represión transcripcional, mientras que la hipometilación de estos sitios está asociada con la activación de la transcripción (18).

El principal donante de grupos metilo para la metilación del

ADN

es la S-denosil metionina (

SAM

), una especie generada por reacciones de conversión de la metionina en el proceso celular del metabolismo de un solo carbono y catalizado por varias enzimas en presencia de micronutrientes de la dieta, como son el folato, la colina, la betaína, otras vitaminas B y nutrientes. Estas reacciones de conversión de la metionina requieren de adenosín-5’-trifosfato (

ATP)

y de la participación de

ADN

metiltransferasas (

DNMT

, por su sigla en inglés). Los grupos metilo de

SAM

se unen covalentemente a la posición del carbono-5 de bases de citosina del

ADN

, generando así 5-metilcitosina y metilando el

ADN

. En mamíferos, la metilación del

ADN

se produce en citosinas de la región CpG; no obstante, la regulación es dinámica y pueden ocurrir eventos regulatorios de manera global y gen específicas (22).

NUTRICIÓN EN EL PERIODO PRENATAL Y NEONATAL Y MODIFICACIONES EPIGENÉTICAS

Existen algunas presunciones en relación con la existencia de marcas epigenéticas inducidas por la nutrición durante el desarrollo prenatal y neonatal como preparación para el medio ambiente que se espera más adelante. En este sentido, se inducen diferentes fenotipos de acuerdo con la nutrición temprana de la vida y como respuesta adaptativa y predictiva mediante la cual el organismo que actúa a través del proceso de plasticidad del desarrollo puede ajustar su programa de desarrollo en respuesta a las señales ambientales para ayudar a la supervivencia en la vida posterior (27); no obstante, son hipótesis que requieren de mayor investigación, puesto que se desconocen los mecanismos por los cuales la nutrición temprana induce cambios en el epigenoma.

Como parte de las condiciones que sustentan esta asociación se menciona que las deficiencias nutricionales durante la gestación y la desnutrición materna (por ejemplo, el 50 % de adecuación a la ingesta normal de alimentos) son particularmente críticas porque no solo conducen a desnutrición materna para satisfacer las necesidades del feto en crecimiento, sino que con frecuencia precipitan el retraso del crecimiento intrauterino, los nacimientos prematuros, los recién nacidos con bajo peso o baja talla al nacer y otros efectos adversos a largo plazo en la descendencia (28,29).

Asimismo, en las investigaciones se sugiere que el entorno pre- y posnatal temprano desempeña un papel clave en la determinación de la susceptibilidad en la vida adulta de adquirir enfermedades y trastornos de tipo crónico, entre estas, diabetes mellitus, enfermedad cardiovascular y obesidad, hipertensión arterial, trastornos neurológicos y cáncer. Los mecanismos epigenéticos provistos durante estas etapas de la vida afectan la expresión génica en los tejidos y el metabolismo durante todo el curso de la vida (7,9-13,18,27,28,30-34). Lo anterior no excluye la contribución demostrada de prácticas de alimentación inadecuadas en los demás momentos de la vida y otros factores de riesgo asociados a la incidencia de estas enfermedades.

Una hipótesis para advertir sobre la relación de la nutrición prenatal con la enfermedad crónica expone la posibilidad de que una nutrición materna deficiente le indicaría al feto que los nutrientes son escasos; el feto entonces puede adaptar su metabolismo para conservar las demandas de energía, aumentar su propensión a almacenar grasa y acelerar la pubertad. Si la predicción es correcta, entonces el metabolismo del organismo se igualará al ambiente y ese individuo tendrá bajo riesgo de enfermedad. Sin embargo, si la predicción es incorrecta, el metabolismo del organismo será incompatible con su entorno y el individuo tendrá un mayor riesgo de enfermedades metabólicas. Esto explicaría en parte por qué las poblaciones humanas que experimentan un cambio socioeconómico o una migración desde las zonas rurales a las urbanas muestran un mayor riesgo de enfermedad crónica (27,34,35), aunque se requiere de mayor evidencia.

Dado que los alimentos son potencialmente importantes para el desarrollo de la memoria metabólica y el mantenimiento de la epigenética a lo largo de la vida, es necesario disponer de más información sobre el tipo de compuestos de los alimentos que causan efectos favorables, efectos adversos o tóxicos y las dosis relacionadas (36,37). Se ha observado que cuando estos compuestos faltan, particularmente durante el desarrollo fetal, pueden precipitar patrones epigenéticos aberrantes-disfuncionales, asociados con mayor riesgo de defectos de tubo neural, resistencia a la insulina, diabetes u otras enfermedades comunes relacionadas (28,31). A continuación se presentan algunos compuestos activos de los alimentos y sus posibles efectos:

Carbohidratos y proteínas: ayudan a proporcionar acetil donantes que pueden afectar la metilación global del

ADN

al afectar la expresión de metiltrasferasas como la

ADN

(citosina-5)-metiltransferasa (1DNMT1), la

ADN

(citosina-5)-metiltransferasa 3A (DNMT3a) y la familia

ADN

metil transferasas 3 (DNMT3), enzimas que catalizan la transferencia de grupos metilo a estructuras CpG en el

ADN

, durante el desarrollo fetal (28).

Folatos: participan en reacciones de transmetilación involucradas en el metabolismo de los aminoácidos y en la donación de grupos metilo para la síntesis de metionina a partir de homocisteína, un aminoácido cuya acumulación en el organismo es citotóxica. La metionina es convertida en S-adenosilmetionina, compuesto fuente de grupos metilo para sintetizar creatina, fosfolípidos, proteínas, lípidos, neurotransmisores y para metilar

ADN

y

ARN

(22,31,38).

La suplementación de folato se asocia generalmente con el aumento de la metilación del

ADN

o viceversa cuando existe restricción; su deficiencia in útero se correlaciona con riesgo de defectos del tubo neural, parto prematuro, hiperglucemia, anemia, problemas de aprendizaje, intolerancia a la insulina y potencial transmisión transgeneracional de fenotipos mal adaptativos llevados a la edad adulta (22,28,39). Además, los datos sugieren que el folato puede estar asociado con la protección contra algunos tipos de cáncer (22).

Metionina: es un aminoácido esencial regenerado continuamente a partir de la homocisteína en el metabolismo de un solo carbono para servir como precursor de

SAM

. Por lo tanto, la fluctuación de la metionina en la dieta tiene efectos potenciales sobre la metilación del

ADN

(22).

Microbiota intestinal: interactúa con el sistema inmunológico y repercute en el desarrollo de marcas epigenéticas en el huésped (30). La constitución de la microbiota intestinal (

MI

) en el recién nacido está determinada por la

MI

materna, el tipo de nacimiento y el tipo de alimentación inicial (leche materna o fórmulas). Las modificaciones ulteriores dependerán del medio ambiente donde se desarrolle el lactante, uso de antibióticos, antiácidos y condiciones de higiene (9). Durante la gestación, la placenta también proporciona bacterias comensales relacionadas con la alimentación materna y con un efecto sobre el sistema inmune en el desarrollo fetal (31).

Ácidos grasos ω-3: modulan el estrés oxidativo fetal y el metabolismo de los leucotrienos, con efectos asociados sobre la función inmune, reducción de enfermedades alérgicas y efecto benéfico biológico en el desarrollo cognitivo y visual (30).

Colina y betaína: la colina dietética se oxida a betaína. La betaína contribuye a la donación de un grupo metilo a la homocisteína para su conversión a metionina (22). La colina es también un precursor de acetilcolina requerido para el aprendizaje y la memoria, con la probable capacidad de proteger contra desórdenes neurológicos al promover la memoria espacial posnatal, aumentar la densidad detrítica, entre otros (22,28).

Triptófano y niacina: la literatura indica que se requieren en los procesos de ADP-ribosilación y reparación del

ADN

(28,31).

Aminoácidos tales como la lisina: es necesaria para las modificaciones en las histonas (28,31).

IMPRONTA GENÓMICA

La impronta genómica (imprinting) se define como el suceso epigenético en el cual ciertos genes son expresados de un modo específico dependiendo del sexo del progenitor. Este proceso biológico se debe a que el gen en cuestión es marcado bioquímicamente. De esta forma se da lugar a una expresión diferenciada a través de marcas epigenéticas diferenciales en los dos alelos parentales en un locus diploide (40). Esta condición explica por qué algunos genes solo se expresan cuando se heredan por la línea materna y otros por la línea paterna. Estos genes se relacionan con funciones transcendentales tanto en el crecimiento y en la diferenciación embrionaria y fetal, como en el crecimiento y función de la placenta (20). En consecuencia, la viabilidad fetal y el avance normal de la gestación depende en gran medida del funcionamiento correcto de estos genes (20). Se han identificado varios genes sometidos a impronta y asociados con el normal desarrollo del sistema nervioso central y su funcionamiento, que garantizan el adecuado desarrollo cognitivo (20).

Conforme a lo anterior se propone que las variaciones en la expresión génica según el origen parental podrían explicar la asociación observada entre dietas paternas deficientes y metilación alterada del

ADN

en la descendencia. En modelos animales se han establecido relaciones entre dietas bajas en proteínas antes del apareamiento y cambios modestos y generalizados en la metilación del

ADN

entre el control y la descendencia paterna en un orden de entre el 10-20 % (18).

TRANSMISIÓN MULTIGENERACIONAL DE LA PROGRAMACIÓN EPIGENÉTICA

En diversas investigaciones se ha explorado el evento de transmisión multigeneracional, entendida como la respuesta fenotípica a la experiencia ancestral de los padres que se crea y se sostiene a través de generaciones cuando los mismos entornos sociales y físicos desencadenantes del fenotipo en primer lugar se mantienen (1,20,21,25,41). En el caso de las prácticas de alimentación, los patrones de variación epigenética en los individuos, surgidos como resultado de las distintas prácticas dietéticas, interactúan con polimorfismos provenientes del patrón genético humano ancestral (39) y logran extenderse a varias generaciones (28,33,42).

La metilación del

ADN

y la acetilación de histonas y microARN (ARN pequeños no codificantes con 19 y 25 nucleótidos en su secuencia, que se unen a uno o más ARN mensajeros (ARNm) diana; esta interacción promueve la activación o inhibición de la traducción del ARNm) forman el componente responsable de los efectos transgeneracionales en la programación epigenética (43). Para el caso de la metilación se dice que una vez se establece el proceso de metilación del

ADN

en las zonas CpG durante la embriogénesis o en la vida posnatal temprana, se mantiene esencialmente durante toda la vida, aunque se da una hipometilación gradual durante el proceso de envejecimiento, relacionada con el cáncer y enfermedades crónicas (18).

Pese a que se ha observado que las transiciones en la alimentación ocurridas durante el curso de la vida pueden causar cambios sutiles, potencialmente reversibles, duraderos o permanentes en la expresión génica, estas generan una dinámica a través del curso de la vida, según las distintas transiciones que se dan en la alimentación, especialmente en las características de la alimentación en un periodo específico, usualmente en periodos relativamente largos y dependientes de la intensidad a la exposición (15,21,28). Además, se observan diferencias en la expresión génica de acuerdo con el tejido o células diana donde se ejerce la actividad biológica (tejido dependiente) (21).

TEORÍA DE BARKER

Conocida también como efecto programador intrauterino. Fue la primera teoría en proponer el origen fetal de las enfermedades coronarias (44). El crecimiento y el desarrollo del feto están definidos por tres principios: el estado nutricional de la gestante, la función placentaria y la capacidad del feto para aprovechar los nutrientes (43,45). En esta se considera al bajo peso al nacer (

BPN

) como una variable para demostrar la correspondencia entre un ambiente intrauterino adverso y la posibilidad de la futura instauración de una enfermedad cardiovascular. Basada en un estudio realizado en Inglaterra se demostró que las personas con bajo peso al nacer tenían tasas más altas de diabetes mellitus tipo 2 que otras personas al llegar a adultos. En este estudio se postuló que la enfermedad coronaria, los accidentes cardiovasculares, la diabetes mellitus tipo 2 y la hipertensión se originan como respuesta a adaptaciones del feto a la malnutrición (43). El feto es susceptible a estímulos internos y externos, muchos de los cuales pueden alterar la trayectoria de desarrollo y la susceptibilidad posterior a la enfermedad (43). Por lo general, estos eventos son provocados por las características de la alimentación de la madre; otros estudios demuestran que los factores ambientales o nutricionales paternos también afectan el fenotipo de la descendencia (43).

RECOMENDACIONES GENERALES

•Diversos estudios sugieren que la nutrición materna tiene un impacto considerable en la programación metabólica fetal. Por tanto, una adecuada nutrición de la mamá implicaría probablemente una menor posibilidad de cambios deletéreos en la programación epigenética del recién nacido y, por esto, menor riesgo de condiciones patológicas tanto en etapas tempranas como tardías de la vida. Las dietas altas en grasas y azúcares, las deficiencias de micronutrientes y la ingesta dietética baja en proteínas durante la concepción hasta la lactancia son desfavorables para el desarrollo fetal e infantil.

•La relación que al parecer existe entre nutrición materna y epigenoma del recién nacido expone la necesidad de que las intervenciones nutricionales comiencen en el periodo preconcepcional, lo que implica que las mujeres en edad fértil deben seguir esquemas de alimentación saludables para mantener un rango de índice de masa corporal (

IMC

) apropiado y, en general, un estado nutricional adecuado. Dado el amplio rango de edad de las mujeres en edad fértil, las actividades de intervención nutricional deben comenzar desde la adolescencia (46).

•Criterios básicos para recomendar una alimentación adecuada: en la individualización de los requerimientos de la gestante y en la planeación de la alimentación es importante cumplir con el aporte recomendado de macronutrientes, vitaminas y minerales según necesidades.

•Desde la perspectiva epigenética es primordial continuar con las estrategias de cuidado nutricional que buscan mantener un buen aporte de proteínas, folatos, calcio, hierro y promover una ganancia de peso adecuado mediante prácticas de alimentación y estilos de vida saludables.

•El déficit de macro y/o micronutrientes durante el embarazo y el tiempo de duración de la deficiencia pueden establecer un aumento en la morbimortalidad materno-fetal, manifestada en recién nacidos con

BPN

, prematuros y/o retardo de crecimiento intrauterino (30). Igual, cabe la posibilidad de que haya asociación con enfermedad crónica, por lo cual se aconseja reiteradamente fortalecer las intervenciones dirigidas a alcanzar o mantener un adecuado estado nutricional de las gestantes.

•Las prácticas de alimentación del padre y de la madre parecen tener una relación con la programación epigenética del recién nacido, por tanto es importante promover estilos de alimentación saludable en el grupo familiar.

•Aunque no se trataron con detalle en este capítulo, la literatura científica sugiere que factores ambientales tales como el consumo de alcohol, tabaco, estrés y contaminantes tienen efectos negativos considerables en el epigenoma del recién nacido; en consecuencia, es importante promover el no consumo o exposición a estos factores antes y durante la gestación y el periodo de lactancia.

•Los bajos niveles de actividad física también se asocian con efectos deletéreos en el epigenoma, mientras que la práctica saludable puede reversar los efectos adversos asociados a un incremento en la susceptibilidad a enfermedades metabólicas.

•Es importante promover en las mujeres en edad fértil y, en especial, durante la gestación el consumo de alimentos frescos e inocuos que contienen componentes dietéticos nutrientes y no nutrientes necesarios para mantener la salud. En contraposición, desestimular el consumo de alimentos industrializados altos en grasas, azucares añadidos, sodio y aditivos. Sobre estos últimos no se conoce con certeza el impacto a nivel del epigenoma y sus implicaciones en la vida futura del recién nacido en términos de salud o enfermedad.

•En contraste con la estructura estática de

ADN

genómico, los cambios epigenéticos son potencialmente reversibles. Esta condición destaca la importancia de estudiar y avanzar en el conocimiento sobre la relación entre alimentación y modificaciones epigenéticas, para establecer intervenciones terapéuticas y/o dietéticas que pueden revertir la programación epigenética perjudicial como un medio para prevenir o tratar enfermedades importantes. No obstante, y mientras se avanza en el contexto de la epigenética nutricional, es válido seguir las recomendaciones de alimentación asociadas a un estado de salud saludable.

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