Hipertensión Arterial en la Práctica Clínica. Primera Edición

Por Javier Moreno Cortés, Dagnóvar Aristizábal, Fernán Mendoza y José Rozo

Prólogo
Aunque pueda parecer utópico afirmar que la hipertensión arterial constituye uno de los grandes retos de la medicina moderna, la realidad de los grandes estudios epidemiológicos actuales sigue situando a la hipertensión como el factor de riesgo con mayor impacto en la mortalidad de los seres humanos.
Hace años se había afirmado que era un proceso que afectaba eminentemente a las sociedades desarrolladas, es decir, una enfermedad asociada con el desarrollo económico y el progreso social. Tal paradigma está actualmente sometido a un cambio acelerado. En aquellos países en vías de desarrollo que han conseguido reducir significativamente la mortalidad por enfermedades transmisibles, la enfermedad cardiovascular se ha entronizado como la primera causa de mortalidad. Este fenómeno está íntimamente relacionado con la prevalencia de sus factores predisponentes, que se han denominado factores de riesgo cardiovascular, entre los que la hipertensión arterial sigue siendo el más relevante, muy comúnmente asociado con el sobrepeso y la obesidad, la dislipemia, la diabetes tipo 2 y el síndrome metabólico.
Aproximadamente uno de cada tres ciudadanos de Latinoamérica presenta cifras elevadas de presión arterial, lo que se hace mucho más patente entre los mayores de 65 años. Esta elevación determina un aumento del riesgo de padecer complicaciones cardiovasculares, cerebrovasculares y renales que, además de posicionarse a la cabeza de las causas de mortalidad, suponen las más notables causas de incapacidad laboral de esta población y de pérdida de años de vida. Es, en suma, un problema sanitario actual que afecta a múltiples estamentos implicados en la salud de la población.

• Idioma: Español
• Editorial: Distribuna Editorial Médica
• Fecha de lanzamiento: 21 feb 2023
• ISBN: 9789585577664

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Parte I.

Conocimientos básicos en hipertensión arterial

1

Hipertensión arterial: aspectos epidemiológicos

Efraín Alonso Gómez López, MD

La hipertensión es uno de los factores de riesgo cardiovascular más significativos en su impacto sobre la enfermedad cardiovascular y es uno de los factores con riesgo atribuible poblacional más importante en morbimortalidad en el mundo.

En un análisis del estudio sobre carga de enfermedad a nivel mundial en 2017, la presión arterial sistólica (PAS) elevada fue el principal factor de riesgo de mortalidad (10,4 millones de muertes) y de años de vida ajustados por discapacidad (218 millones) (1). Globalmente, el 31,1 % de la población adulta tiene hipertensión arterial (HTA; 1,39 billones de personas).

La prevalencia de HTA es más alta en los países de bajos y medianos ingresos (31,5 %), comparada con la de los países de altos ingresos (28,5 %). Aproximadamente, el 75 % de la población mundial con HTA (1,04 billones) vive en los países de bajos y medianos ingresos. La conciencia, el tratamiento y el control de la HTA son mucho más bajos en los países de bajos y medianos ingresos que en los países de altos ingresos (2).

Cuando se observan las muertes atribuibles a nivel mundial entre mujeres y hombres en 2019 para los principales factores de riesgo en forma jerárquica, el principal riesgo atribuible para mujeres fue la PAS alta (5,25 millones [intervalo de confianza [IC] 95 %: 4,49-6,00] de muertes, o 20,3 % [17,5-22,9] de todas las muertes femeninas en 2019). Para los hombres esto varió ligeramente. Para 2019, el principal factor de riesgo para las muertes atribuibles a nivel mundial en los hombres fue el tabaco (fumado, de segunda mano y masticación), que representó 6,56 millones (IC 95 %: 6,02-7,10) de muertes (21,4 % [20,5-22,3] de todas las muertes masculinas en 2019), seguido por la PAS alta, que representó 5,60 millones (4,90-6,29) de las muertes (18,2 % [16,2-20,1] de todas las muertes masculinas en el 2019) (3).

En un estudio reciente publicado en Lancet (4) se usó la información de personas en edades entre 40 y 79 años que participaron en 123 encuestas sobre la situación de salud entre 1976 y 2017 en 12 países de altos ingresos: Alemania, Australia, Canadá, Finlandia, Irlanda, Italia, Japón, Nueva Zelanda, Corea del Sur, España, Reino Unido y Estados Unidos. Se calculó la proporción de participantes con hipertensión, PAS > 140 mm Hg o presión arterial diastólica (PAD) > 90 mm Hg o en tratamiento para HTA, que eran conscientes de su condición, que fueron tratados y cuya hipertensión fue controlada.

En los análisis de este estudio se utilizaron datos de 526 336 participantes. Canadá, Corea del Sur, Australia y Reino Unido tuvieron la prevalencia más baja de hipertensión, y Finlandia la más alta. En la década de 1980 y principios de la década de 1990, las tasas de tratamiento eran como máximo del 40 % y las tasas de control eran inferiores al 25 % en la mayoría de los países y grupos de edad y sexo. Durante el período evaluado, la conciencia y el tratamiento de la hipertensión aumentaron y la tasa de control mejoró en los 12 países, con Corea del Sur y Alemania experimentando las mayores mejoras. En sus encuestas más recientes, Canadá, Alemania, Corea del Sur y Estados Unidos tuvieron las tasas más altas de conciencia, tratamiento y control de la HTA, mientras que Finlandia, Irlanda, Japón y España tuvieron las más bajas. Incluso en los países con mejor desempeño, la cobertura de tratamiento fue como máximo del 80 % y las tasas de control fueron inferiores al 70 %. Por tanto, se pudo concluir en este estudio que la conciencia, el tratamiento y el control de la hipertensión han mejorado sustancialmente en los países de ingresos altos desde las décadas de 1980 y 1990, pero las tasas de control se han estancado en la última década, en niveles inferiores a los de los programas de hipertensión de alta calidad. Hay una variación sustancial entre los países en las tasas de conciencia, tratamiento y control de la hipertensión (4).

La prevalencia mundial de enfermedad cardíaca hipertensiva ha aumentado constantemente en las últimas 3 décadas, al igual que la cantidad total de muertes, años de vida ajustados por discapacidad (DALY), años vividos con discapacidad (YLD) y años de vida perdidos debido a esta enfermedad (YLL) (5). En 2019, la enfermedad cardíaca hipertensiva fue la causa principal de 1,16 millones de muertes y 21,5 millones de DALY anualmente, con una prevalencia mundial de 18,6 millones de casos. Adicionalmente, la HTA ha sido el factor de riesgo modificable número uno como carga de enfermedad cardiovascular desde 1990 hasta 2019 (Figura 1) (5).

En 2019, en la proporción de muertes cardiovasculares por causa a nivel mundial la enfermedad cardíaca isquémica representó el 49,2 % y la enfermedad cardíaca hipertensiva, el 6,2 %, sin olvidar el papel tan importante como carga atribuible que también juega la HTA en la enfermedad cardíaca isquémica (Figura 2) (5).

Tomadas en conjunto, la prevalencia creciente y las tasas mundiales de enfermedad cardíaca hipertensiva podrían explicarse por el crecimiento de la población y la edad (5). Se espera que la prevalencia mundial de enfermedad cardíaca hipertensiva y sus resultados adversos continúen aumentando debido al crecimiento y el envejecimiento de la población. Las tasas estandarizadas por edad de resultados adversos debidas a enfermedad cardíaca hipertensiva no están disminuyendo y, con los continuos aumentos globales de la obesidad y la diabetes, es probable que aumenten los parámetros relacionados con la hipertrofia ventricular izquierda y otros asociados con enfermedad cardíaca hipertensiva (5). Por tanto, se necesitan esfuerzos globales y regionales para lograr reducir la presión arterial y controlar otros factores de riesgo.

En la Figura 3 se aprecia la cantidad total de DALY, muertes, casos prevalentes, YLD y YLL debido a enfermedad cardíaca hipertensiva desde 1990 al 2019, en la que se observa claramente un incremento en estos parámetros evaluados desde 1990 hasta 2019 (5).

HTA EN COLOMBIA

De acuerdo con la información del Fondo Colombiano de Enfermedades de Alto Costo, Cuenta de Alto Costo (CAC) (6), la incidencia de la población con HTA para el período de estudio (2019) fue reportada en 496 155 casos nuevos de HTA, 178 237 más que en 2018; de estos, el 58,97 % (n = 292 590) fueron mujeres. El promedio de edad en los casos incidentes de HTA fue de 61,39 años (desviación estándar [DE] ± 13,91). La incidencia de HTA fue de 9,90 casos nuevos por cada 1000 habitantes (6).

Figura 1. Carga de enfermedad cardiovascular atribuible a factores de riesgo modificables (5). Tomada de: Roth GA et al. J Am Coll Cardiol. 2020;76(25):2982-3021.

Figura 1. Carga de enfermedad cardiovascular atribuible a factores de riesgo modificables (5). Tomada de: Roth GA et al. J Am Coll Cardiol. 2020;76(25):2982-3021.

Figura 2. Proporción de muertes cardiovasculares por causas subyacentes (5). Tomada de: Roth GA et al. J Am Coll Cardiol. 2020;76(25):2982-3021.

Figura 2. Proporción de muertes cardiovasculares por causas subyacentes (5). Tomada de: Roth GA et al. J Am Coll Cardiol. 2020;76(25):2982-3021.

El 61,9 % de los casos nuevos de hipertensión tenía entre 50 y 75 años, de los cuales la mayor cantidad de personas se presentó en el rango de edad entre los 60 y los 64 años (13,9 %; n = 44 249). El 3,6 % del total de los casos incidentes fueron menores de 35 años. En la Figura 4 se presenta la pirámide de la edad de los casos incidentes de HTA para hombres y mujeres (6) y en la Figura 5, la incidencia ajustada por la edad de la HTA en ambos sexos de 2015 a 2019.

MORTALIDAD DE LA POBLACIÓN CON HTA

Durante el período de estudio (2019) se reportaron 81 306 personas fallecidas con diagnóstico de HTA. Del total de los pacientes fallecidos con hipertensión, el 54,06 % (n = 43 909) fueron mujeres. La tasa de mortalidad para HTA se calculó en 162,27 casos por cada 100 000 habitantes y es superior en las mujeres (173,11) que en los hombres (150,86). El promedio de la edad en los casos fallecidos con HTA fue de 78,82 años (DE ± 12,19) (6).

Figura 3. Cantidad total de DALY, muertes, casos prevalentes, YLD y YLL debido a enfermedad cardíaca hipertensiva (1990-2019) (5). Tomada de: Roth GA et al. J Am Coll Cardiol. 2020;76(25):2982-3021.

Figura 3. Cantidad total de DALY, muertes, casos prevalentes, YLD y YLL debido a enfermedad cardíaca hipertensiva (1990-2019) (5). Tomada de: Roth GA et al. J Am Coll Cardiol. 2020;76(25):2982-3021.

Figura 4. Pirámide poblacional de los casos incidentes de hipertensión arterial, Colombia, 2019 (6). Tomada de: Situación de la enfermedad renal crónica, la hipertensión arterial y la diabetes mellitus en Colombia 2019. Bogotá: Cuenta de Alto Costo; 2020.

Figura 4. Pirámide poblacional de los casos incidentes de hipertensión arterial, Colombia, 2019 (6). Tomada de: Situación de la enfermedad renal crónica, la hipertensión arterial y la diabetes mellitus en Colombia 2019. Bogotá: Cuenta de Alto Costo; 2020.

Figura 5. Incidencia de la hipertensión arterial según el sexo, Colombia, 2015-2019 (6). Tomada de: Situación de la enfermedad renal crónica, la hipertensión arterial y la diabetes mellitus en Colombia 2019. Bogotá: Cuenta de Alto Costo; 2020.

Figura 5. Incidencia de la hipertensión arterial según el sexo, Colombia, 2015-2019 (6). Tomada de: Situación de la enfermedad renal crónica, la hipertensión arterial y la diabetes mellitus en Colombia 2019. Bogotá: Cuenta de Alto Costo; 2020.

PREVALENCIA DE HTA EN COLOMBIA

En una evaluación sobre la situación de las enfermedades crónicas no transmisibles en Colombia mediante autoinforme y análisis de su relación con factores sociodemográficos, económicos y educativos, un subanálisis transversal del estudio PURE en Colombia, con pacientes reclutados entre 2005 y 2009 en 11 departamentos del país y con 7485 sujetos de 35 a 70 años de edad, les aplicó los cuestionarios sobre enfermedades crónicas no transmisibles autoinformadas, así como variables demográficas, socioeconómicas y educativas. En este análisis, la HTA fue la afección crónica más prevalente reportada con una prevalencia de 22,2 % (IC 95 %: 21,2 %-23,1 %), seguida de diabetes, con una prevalencia de 5,7 % (IC 95 %: 5,1 %-6,2 %) (7).

Esta prevalencia de HTA coincide con el metaanálisis y revisión sistemática de Zurique-Sánchez y colaboradores (8), en la que se incluyeron estudios descriptivos, de corte poblacional y transversal que permitían determinar la prevalencia de hipertensión en población ≥ 18 años en Colombia. La prevalencia de hipertensión (52 570 individuos) es de 24 % (IC 95 %: 19 %-29 %; p < 0,001), ligeramente más prevalente en hombres (29 %; IC 95 %: 23 %-37 %; p < 0,001), aumenta proporcionalmente con la edad y es menos prevalente en el área urbana (21 %; IC 95 %: 14 %-29 %; p < 0,001). La tendencia cambia en la relación sexo-edad: prevalece más en hombres a edad temprana y en mujeres a partir de la adultez media.

En este análisis se concluyó que existe una tendencia al aumento en la prevalencia de hipertensión en Colombia, que no hay mayores diferencias entre sexos y que existe variabilidad de prevalencia en relación con la edad, edad-sexo y área geográfica de residencia; esto se explica por el comportamiento fisiológico cambiante y el nivel socioeconómico de la muestra poblacional incluida (8).

En un estudio transversal se agruparon datos poblacionales a nivel individual de 44 países de bajos y medianos ingresos para conocer el estado o la situación de la HTA en esos países. Entre aquellos individuos con HTA se calcularon la proporción de individuos a los que alguna vez se les había medido la presión arterial, habían sido diagnosticados con hipertensión, habían sido tratados por hipertensión y habían logrado el control de su hipertensión. Desagregamos la cascada de atención de la hipertensión por edad, sexo, educación, quintil de riqueza del hogar, índice de masa corporal (IMC), estado de tabaquismo, país y región. El conjunto de datos de este estudio incluyó 1 100 507 participantes, de los cuales 192 441 (17,5 %) tenían hipertensión. Entre aquellos con hipertensión, al 73,6 % de los participantes (IC 95 %: 72,9-74,3) alguna vez se le había medido la presión arterial, el 39,2 % de los participantes (IC 95 %: 38,2-40,3) había sido diagnosticado con hipertensión, el 29,9 % de los participantes (IC 95 %: 28,6-31,3) recibió tratamiento y el 10,3 % de los participantes (IC 95 %: 9,6-11,0) logró el control de su hipertensión (9).

En general, los países de América Latina y el Caribe lograron el mejor desempeño en relación con su desempeño previsto basado en el producto interno bruto (PIB) per cápita, mientras que los países de África Subsahariana tuvieron el peor desempeño. Bangladesh, Brasil, Costa Rica, Ecuador, Kirguistán y Perú tuvieron un desempeño significativamente mejor en todos los pasos de la cascada de atención de lo previsto según el PIB per cápita. Ser mujer, mayor, más educada, con mejores ingresos y no ser fumadora actual se asociaron positivamente con el logro de cada uno de los 4 pasos de la cascada de cuidados (9).

Existe una importante variación en el conocimiento, el tratamiento y el control de la hipertensión; estas variaciones en las brechas de atención podrían contribuir a las diferencias en el riesgo, la carga y el patrón de los eventos cardiovasculares.

Martin O’ Donnell, y colaboradores (10) evaluaron en este estudio si las variaciones en el conocimiento, la detección y el tratamiento de la hipertensión contribuían a las variaciones entre países a diferentes niveles económicos en la magnitud del riesgo, la carga y el patrón de accidente cerebrovascular y sus subtipos, accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico. Esta información fue tomada del estudio INTERSTROKE, que fue un estudio estandarizado de casos y controles en 32 países. Los casos fueron pacientes con primer accidente cerebrovascular agudo (n = 13 462) que fueron emparejados por edad, sexo y localización con los controles (n = 13 483). Se evaluaron las asociaciones de conocimiento, conciencia y tratamiento de la hipertensión con el riesgo de evento cerebrovascular y sus subtipos, y si este variaba según el PIB del país. Se estimó el riesgo atribuible poblacional asociado con tener o no la HTA tratada o no tratada (10).

En este estudio, la hipertensión no tratada se asoció con un riesgo más alto para el accidente cerebrovascular (Odds ratio [OR]: 5,25; 4,53-6,10) que la hipertensión tratada (OR: 2,60; 2,32-2,91) y con una edad más temprana del primer accidente cerebrovascular (61,4 frente a 65,4 años; p < 0,01). La hipertensión no tratada se asoció con un mayor riesgo de hemorragia intracerebral (OR: 6,95; 5,61-8,60) que el accidente cerebrovascular isquémico (OR: 4,76; 3,99-5,68). El riesgo atribuible poblacional asociado con la hipertensión no tratada fue mayor en las regiones de más bajos ingresos. La no medición de la presión arterial a lo largo de la vida se asoció con el accidente cerebrovascular (OR: 1,80; 1,32-2,46). En el análisis de este estudio se concluyó que las deficiencias en el conocimiento, la detección y el tratamiento de la hipertensión contribuyen a un mayor riesgo de accidente cerebrovascular, una edad de aparición más temprana del mismo y una mayor proporción de hemorragia intracerebral, en especial en los países de más bajos ingresos (10).

CONCLUSIÓN

La hipertensión es una de las causas prevenibles más importantes de morbimortalidad prematura. Afecta a más de 150 millones de personas en toda Europa y más de 1000 millones a nivel mundial, con una prevalencia entre el 30 % y el 45 % en adultos, aumenta con la edad a más del 60 % en personas mayores de 60 años, y representa 10 millones de muertes en todo el mundo por año. En Colombia se estima la prevalencia de HTA en alrededor del 24 %. A pesar de la amplia evidencia de la efectividad de los tratamientos antihipertensivos para reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular y mortalidad, la detección, el tratamiento y el control de la presión arterial en todo el mundo se mantiene subóptimo.

REFERENCIAS

1. GBD 2017 Risk Factor Collaborators. Global, regional, and national comparative risk assessment of 84 behavioural, environmental and occupational, and metabolic risks or clusters of risks for 195 countries and territories, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2018;392(10159):1923-1994.

2. Wyss F, Coca A, Lopez-Jaramillo P, et al. Position statement of the Interamerican Society of Cardiology (IASC) on the current guidelines for the prevention, diagnosis and treatment of arterial hypertension 2017-2020. Int J Cardiol Hypertens. 2020;6:100041.

3. GBD 2019 Risk Factors Collaborators. Global burden of 87 risk factors in 204 countries and territories, 1990-2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet. 2020;396(10258):1223-1249.

4. NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). Long-term and recent trends in hypertension awareness, treatment, and control in 12 high-income countries: an analysis of 123 nationally representative surveys. Lancet. 2019;394(10199):639-651.

5. Roth GA, Mensah GA, Johnson CO, et al. Global Burden of Cardiovascular Diseases and Risk Factors, 1990-2019: Update From the GBD 2019 Study. J Am Coll Cardiol. 2020;76(25):2982-3021.

6. Situación de la enfermedad renal crónica, la hipertensión arterial y la diabetes mellitus en Colombia 2019. Bogotá: Cuenta de Alto Costo; 2020.

7. Camacho PA, Gomez-Arbelaez D, Otero J, et al. Self-Reported Prevalence of Chronic Non-Communicable Diseases in Relation to Socioeconomic and Educational Factors in Colombia: A Community-Based Study in 11 Departments. Glob Heart. 2020;15(1):35.

8. Zurique-Sánchez MS, Zurique-Sánchez CP, Camacho-López PA, et al. Prevalence of arterial hypertension in Colombia. Systematic review and meta-analysis. Acta Med Colomb. 2019;44(4):20-33.

9. Geldsetzer P, Manne-Goehler J, Marcus ME, et al. The state of hypertension care in 44 low-income and middle-income countries: a cross-sectional study of nationally representative individual-level data from 1·1 million adults. Lancet. 2019;394(10199):652-662.

10. O’ Donnell M, Hankey GJ, Rangarajan S, et al. Variations in knowledge, awareness and treatment of hypertension and stroke risk by country income level. Heart. 2020:heartjnl-2019-316515.

2

Contexto genético de la hipertensión arterial

Oliver K. Clay, MD

Juan G. McEwen, MD

INTRODUCCIÓN

La hipertensión arterial (HTA) aumenta, de manera sustancial, el riesgo de una insuficiencia cardíaca o de un accidente cerebrovascular I. A pesar de estos indicios tan claros, que han ayudado enormemente a entender las etiologías de las enfermedades cardiovasculares (1), la genética de la hipertensión sigue siendo un misterio, incluso después de varias décadas de investigación empleando los métodos más avanzados de la estadística genética con grandes estudios o metaestudios de asociación.

En este contexto se presenta una ambigüedad fundamental a aclarar: ¿en qué consiste la genética de la hipertensión y cuáles son los genes de la hipertensión?

Es evidente que la génesis de cada síntoma, enfermedad o síndrome que afecta el cuerpo humano tiene que involucrar, tarde o temprano, procesos genéticos, moleculares y celulares. Por ende, los procesos genéticos que son necesarios para el desarrollo de la HTA incluirán procesos generales (es decir, que contribuyen a una gama amplia de etiologías de diversas enfermedades), así como otros procesos mucho más específicos, relacionados estrechamente con los mecanismos fisiológicos de la hipertensión.

El descubrimiento y la caracterización molecular de genes, anteriormente desconocidos, que pueden contribuir con el desarrollo de la HTA de manera sustancial puede hacerse de dos maneras.

En la primera, no se necesitan estudios poblacionales de la variabilidad funcional de un gen, lo que se emplea es la detección de genes que cuando dejan de funcionar causan HTA. En este sentido se han encontrado varios síndromes hipertensivos que afectan genes en dos vías principales: el manejo de sodio en el riñón y el metabolismo de hormonas esteroideas incluida la actividad del receptor de mineralocorticoides. Igualmente, se pueden inactivar (por medio de knockout) los genes candidatos en modelos animales, usualmente en ratones o ratas, y generar una hipertensión grave. El gen que codifica Emilin-1 (2) ilustra este principio de manera clara; en el caso de este gen se puede incluso revertir el efecto del knockout al suministrar la proteína que fue afectada y de este modo rescatar los ratones de su estado hipertensivo. Entonces, este gen indudablemente es un gen de hipertensión, dando información importante sobre la genética de hipertensión, que se ha podido confirmar de manera rigurosa y reproducible, usando métodos de la genética molecular. Sin embargo, la presencia o ausencia en este gen de una variación genética natural, que podría existir y afectar el funcionamiento de tal gen en una población humana o en un paciente, es otro asunto.

La segunda manera de descubrir un gen de hipertensión puede hacerse solamente cuando el gen presenta una o más variaciones naturales en humanos, las que pueden afectar su función. Entonces, un algoritmo explorador (discovery algorithm) podría identificar o reconocer solamente una pequeña fracción de los genes de hipertensión. Sin embargo, esta fracción puede tener relevancia directa en la clínica. De hecho, salvo en un posible contexto futuro de consecuencias adversas de una terapia génica, una variante de un gen de hipertensión en un paciente hipertenso podría tener un rol causal importante que afecta su hipertensión solamente si la variante es natural (4).

Si esta variante se originó por una mutación de novo, se encontrará en este individuo o en su familia; también podría representar un polimorfismo natural, presente en el gen, que existe ya desde hace mucho tiempo en la población. En este último caso, uno distingue entre polimorfismos raros y polimorfismos frecuentes o comunes de la población dada.

Este capítulo se dedica a la variación genética natural que se ha observado, hasta la fecha, en las poblaciones del mundo, y al modo en que esta variación podría tener efectos causales sobre los procesos etiológicos que llevan a la HTA en los pacientes.

LA BÚSQUEDA DE ASOCIACIONES ENTRE HTA Y VARIACIÓN GENÉTICA NATURAL

Relaciones que se observan, de forma reproducible, entre fenotipos y partes de la información genética de los individuos pueden llevar a la identificación del papel causal de estas variaciones en sus genomas.

Antes de que se pudieran secuenciar genomas humanos completos, la estrategia tradicional que se empleaba para buscar las relaciones entre los fenotipos y genotipos de hipertensos era realizar análisis genéticos de las familias del afectado, con árboles genealógicos y datos obtenidos de sus familiares. La motivación para tales análisis era la necesidad de estudiar casos específicos de la enfermedad. Análisis de este tipo fueron de gran utilidad para entender la patogénesis de la enfermedad y ayudar a las familias afectadas con consejería genética; adicionalmente, se benefició la investigación básica al integrar los resultados adquiridos de los diversos estudios familiares. Sin embargo, en el caso de la HTA, se notó una ausencia de convergencia de las variantes encontradas empleando esta metodología. En la primera década de este siglo fue claro que todavía no se había encontrado ninguna variante clave presente en la mayoría de las familias analizadas (1).

Por el contrario, la estrategia de estudios poblacionales de asociación pareció ser más prometedora; en esta se escogió una cohorte grande, tomada al azar de la población de interés. Mientras que los primeros tamizajes (screenings) a lo largo de los cromosomas se hicieron usando métodos de baja resolución (p. ej. análisis de ligamiento genético), la secuenciación de los primeros genomas humanos en 2001 junto con tecnologías modernas para genotipificar posiciones individuales del genoma (polimorfismos de nucleótido único [SNP]) por chips o secuenciación permitieron el desarrollo de estrategias eficaces (high throughput) y de alta resolución (genome-wide association studies [GWAS]). Una parte sustancial de las mutaciones humanas que existen es estructural (p. ej. deleciones o inserciones de largas regiones del genoma) (5). Sin embargo, el interés principal ha sido la búsqueda de mutaciones puntuales o cambios en el tamaño de uno o pocos nucleótidos (SNP). Métodos y pipelines fueron desarrollados para obtener (p. ej. SNP genotyping, SNP chips), analizar e interpretar tales SNP en grandes cantidades y de forma escalable e incremental.

En este punto se deben aclarar algunos conceptos. Cuando un gen o uno de sus nucleótidosII o SNP posee solamente dos variantes naturales (p. ej. A y G) se llama la frecuencia más común, frecuencia alélica mayor, y la frecuencia del otro alelo o variante, frecuencia alélica menor (o MAF). Se elige un umbral para la frecuencia alélica menor del polimorfismo en la población, normalmente 1 % o 5 %; si ella se encuentra por encima del umbral (p. ej. MAF > 5 %), el polimorfismo es común; si no, es raro.

El paisaje de las mutaciones de los SNP que se identificaron como asociados con la presión arterial y la HTA fue, al menos en grupos de tamaño modesto, caracterizado (como en muchas enfermedades comunes) (3) por tener pocas variantes raras y de gran impacto, que representaron tipos de hipertensión monogénicos (causados por alteraciones en un solo gen), y muchas más variantes comunes y de efecto modesto o bajo. Estas últimas variantes se relacionaron aparentemente con tipos de hipertensión poligénicos, pero su reproducibilidad o replicabilidad fue baja, incluso en estudios y en poblaciones aparentemente muy similares, aun cuando la asociación, inferida usando métodos establecidos, fue altamente significativa.

Las variantes raras incluyeron variantes responsables de enfermedades caracterizadas por tener un componente de hipertensión, como el síndrome de Liddle, el síndrome de Gordon o el hiperaldosteronismo tratable con glucocorticoides (3). De hecho, tales formas monogénicas de hipertensión representan solo 1 % de los casos; casi siempre involucran un aumento de transporte de sodio en la nefrona distal del riñón, lo que lleva a un aumento del volumen de plasma y de la presión arterial (3).

En las próximas secciones se explica en detalle un problema actual, de interés biomédico y aún no enteramente resuelto: la relación entre las variaciones genéticas comunes y la hipertensión esencial. Las variables que han sido seleccionadas en los grandes estudios de las últimas 2 décadas fueron variables categóricas o continuas que representan fenotipos de hipertensión y variables de genotipo en una escala molecular; es decir, de los SNP.

VARIABLES FENOTÍPICAS

Para entender la relación entre HTA y factores genéticos en estudios poblacionales, se han investigado, como fenotipo básico, principalmente una variable categórica para la hipertensión o variables continuas para la presión arterial. La variable categórica es la presencia o ausencia de hipertensión, según criterios o pautas (guidelines) dados, como las pautas europeas (6) o norteamericanas. La presión arterial sistólica (PAS) y diastólica (PAD) fueron en general medidas en el consultorio (office blood pressure) usando un protocolo estándar. Además, para los análisis estadísticos ulteriores se incluyeron a veces otras variables de presión derivadas, como presión del pulso (PP = PAS - PAD) o presión arterial media (PAM = PAD + PP/3).

Las diferencias entre las convenciones adoptadas (por ejemplo, entre protocolos y métodos usados para medir la presión, o entre las definiciones de la hipertensión que se sugieren actualmente en Europa frente a las de Estados Unidos) son capaces de afectar levemente la significancia de una asociación genotipo-fenotipo, y así a los resultados que se publican en seguida. Se observan diferencias más notables al elegir protocolos o condiciones especiales para la medición de la presión (p. ej. antes o después de un régimen de ejercicio o durante cambios posturales incluso tilting). Una elección que puede también afectar los resultados es la de analizar solamente los individuos que corresponden a las partes más extremas en el histograma de valores de presión observados, y de no incluir a los individuos con valores promedio (7-9).

Igualmente, el promedio calculado después de una medición ambulatoria de la presión durante 24 horas puede dar valores de presión arterial diferentes a los observados durante una medición breve en el consultorio; sin embargo, no se nota siempre una mejoría clara y consistente de asociaciones genéticas obtenidas usando la medición durante 24 horas, a pesar de la información más completa. Esto podría explicarse por defectos genéticos inherentemente débiles o ausentes, o puede implicar que en este contexto genético aún no se ha encontrado una manera ideal para ponderar la media o extraer un solo valor representativo de la presión sistólica o diastólica durante el día y la noche.

Una perspectiva diferente, y hasta novedosa, se abre cuando se trata de considerar y entender las causas, potencialmente muy diversas y heterogéneas, que podrían explicar las diferentes formas de hipertensión que pueden estar presentes en una cohorte. Las causas o fuentes diferentes de la hipertensión pueden incluir, entre otras (1), anormalidades renales que conducen a la retención de sodio e incremento en el volumen (2), una resistencia total periférica elevada o (4) un exceso de activación neurohumoral.

Desde el punto de vista de tal disección del rasgo hipertenso en sus potenciales componentes causales, o fenotipos intermedios (10, 11), no es un único efecto genético que se espera, sino una superposición de efectos genéticos que pueden actuar en los diferentes grupos de maneras diferentes. En otras palabras, si uno considera solamente una de estas causas (p. ej. categoría 1 en la lista que se acaba de mencionar), puede ser que los individuos que son hipertensos debido a otras causas (p. ej. categorías 2 y 3) no contribuirían a la señal de asociación que corresponde a la categoría 1. Desde este punto de vista, y en el caso de un tamizaje de variaciones en un gen que es relevante solo en la etiología de los hipertensos de categoría 1, los individuos con hipertensión debida a causas de las categorías 2 y 3 no serán ni casos ni controles. Entonces, la agrupación de las tres categorías en un solo fenotipo, basada solamente en la propiedad compartida de presión arterial elevada, podría confundir los análisis a hacer en seguida.

Se mencionan como ejemplos concretos 2 genes que han sido extensamente caracterizados y que tienen, además, variación genética natural en sitios del gen que pueden afectar su función (12). En la categoría 1 (procesos relacionados con el riñón) se eligió el gen AGT de angiotensinógeno (Figura 1), que regula procesos en el riñón y provoca la retención de sal y la vasoconstricción sistémica. En la categoría 2 (procesos relacionados directamente con la vasculatura) se escogió el gen ADBR2, cuyo producto es el receptor β2 adrenérgico, proteína que dilata los vasos sanguíneos; existen variantes del gen que afectan su presencia en la superficie de la vasculatura y, por ende, la vasodilatación. Existen poblacionales regionales, por ejemplo en Galicia (Gales) (7) y en Colombia (12), donde se ha podido verificar, aunque con muestras de tamaño modesto, que la hipertensión se asoció con variaciones naturales en estos genes.

Una última observación: los grupos de investigación que trabajan en los diferentes campos de la hipertensión tienen preferencia por ciertas variables, que les permiten tener una mejor visualización y entendimiento de la presión arterial como resultado de la mezcla de varios componentes que se pueden medir de manera independiente. Por ejemplo, en la perspectiva hemodinámica se considera la PAM como producto de 3 factores o variables específicos, según la ecuación (13):

PAM = GC × RSV = (VL × FC) × RSV

FC: frecuencia cardíaca; GC: gasto cardíaco (cardiac output)III ; RSV: resistencia sistémica vascular; VL: volumen latido (stroke volume).

Entonces, algunas variantes genéticas que se asocian con la hipertensión o con presiones arteriales elevadas deberían, en principio, asociarse incluso con una o más de estas variables, componentes más específicos que contribuyen a la presión. De hecho, en un estudio de una población colombiana (12) se notó una concordancia en este sentido, en el caso del gen ADBR2 que corresponde a procesos vasculares (grupo 2 de arriba). En este estudio, variantes que se asociaron con la hipertensión o valores de presión arterial tenían asociaciones también con índices del GC y del VL medidos y calculados de manera independiente. En general, se puede imaginar que en el futuro se podrán identificar y medir variables específicas que corresponderán a uno de los grupos causales mencionados arriba, esto ayudará a diagnosticar la etiología responsable de la hipertensión en cada grupo de pacientes, así como los orígenes genéticos de esta forma de hipertensión.

Figura 1. Gráfico esquemático del gen AGT (angiotensinógeno), de su producto angiotensina (parte superior derecha) y dos variaciones naturales o SNP extensamente caracterizadas en este gen (parte inferior izquierda), y de efectos posibles sobre la presión arterial o HTA de estas variaciones o de haplotipos que ellas representan (parte superior izquierda). Debido al gran interés que le ha prestado a la investigación de este gen en la genética y farmacogenética de la HTA, y debido al soporte que ha recibido a través de estudios de asociación de gran tamaño (GWAS), el gen AGT sirve como ejemplo clave de un gen de hipertensiónconfirmado que exhibe variabilidad natural con efectos pertinentes. Sin embargo, la literatura muestra que estos efectos, aunque presentes, pueden ser pequeños. Fuentes: frecuencias alélicas: www.internationalgenome.org; mapa mundial: R tmap; estructura del gen: UCSC Genome Browser; modelos PDB/RSC: 2WXW, 5M3X; esfigmógrafo histórico: A catalogue of surgical instruments, 1873, Arnold and Sons, London.

Figura 1. Gráfico esquemático del gen AGT (angiotensinógeno), de su producto angiotensina (parte superior derecha) y dos variaciones naturales o SNP extensamente caracterizadas en este gen (parte inferior izquierda), y de efectos posibles sobre la presión arterial o HTA de estas variaciones o de haplotipos que ellas representan (parte superior izquierda). Debido al gran interés que le ha prestado a la investigación de este gen en la genética y farmacogenética de la HTA, y debido al soporte que ha recibido a través de estudios de asociación de gran tamaño (GWAS), el gen AGT sirve como ejemplo clave de un gen de hipertensiónconfirmado que exhibe variabilidad natural con efectos pertinentes. Sin embargo, la literatura muestra que estos efectos, aunque presentes, pueden ser pequeños. Fuentes: frecuencias alélicas: www.internationalgenome.org; mapa mundial: R tmap; estructura del gen: UCSC Genome Browser; modelos PDB/RSC: 2WXW, 5M3X; esfigmógrafo histórico: A catalogue of surgical instruments, 1873, Arnold and Sons, London.

LOS ANÁLISIS DE SNP COMUNES

Al leer los artículos que describen estudios y metaestudios GWAS de gran escala sobre asociaciones entre la variación genética natural común e hipertensión o presión arterial que han sido publicados en la última década, investigando cohortes o muestras grandes, se nota un alto nivel de consistencia en los métodos de pipeline usados para analizar la gran cantidad de SNP genotipificados (imputation panels).

Históricamente, se puede identificar como el primer estudio grande de este tipo el realizado en 2007 por la Wellcome Trust Case Control Consortium (WTCCC) (9). Fue diseñado para buscar asociaciones genéticas en 7 enfermedades o fenotipos: trastorno bipolar, arteriopatía coronaria, enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, diabetes tipo 1 y tipo 2, y HTA. Cada fenotipo fue conformado por 2000 casos, más 3000 controles (n = 5000). Resultó una gran sorpresa: mientras que se reportaron asociaciones para 6 de los 7 fenotipos (incluso la asociación que sigue siendo la más robusta hasta la fecha para enfermedades cardiovasculares, con el locus 9p21.3), no se pudo encontrar ningún SNP del genoma humano asociado con hipertensión.

El umbral que se había escogido para reportar significancia (genome-wide significance threshold) fue similar a los umbrales que se usan actualmente. Los umbrales actuales se estiman teniendo en cuenta el grado de independencia entre los SNP a lo largo del genoma humano (una estimación relativamente cruda de 1 millón de SNP), y se usa el nivel de significancia estándar de 0,05, o un nivel más estricto de 0,005, que se propuso recientemente, que se corrige en seguida a través de una división por la cantidad de ensayos múltiples independientes.

La mejor asociación candidata del estudio WTCCC para la HTA, pero por debajo del umbral de significancia, fue la de un SNP cercano a los genes CHRM3, RYR2 y ZP4 (9): el primero de estos genes tiene interés debido a que pertenece a la familia de receptores muscarínicos de la acetilcolina, aunque en el contexto cardiovascular el miembro dominante de esta familia podría ser el del gen CHRM2. Tales resultados limítrofes, y otros datos WTCCC subumbrales analizados en seguida por Ehret y colaboradores (14), sugieren la utilidad de realizar ensayos con muestras más grandes. Adicionalmente, se hicieron estudios y metaestudios sucesivos que continuaron la búsqueda de asociaciones con la presión arterial (como variable cuantitativa) o con la hipertensión (variable dicotómica) con tamaños de muestra progresivamente más grandes; como ejemplo se presentan algunos estudios y metaestudios clave que fueron publicados en los años 2011, 2016 (4), 2017 (15) y 2018 (16).

Se ha estimado que la heredabilidad de la hipertensión es alrededor de un 30 % (3) y por muchos años se tuvo una esperanza: que se podría presentar a la comunidad científica una lista de genes, pequeña pero estable (benchmark genes), asociados de manera robusta con la HTA o la presión arterial (es decir, en los que posteriormente se puede observar la misma asociación significativa en numerosas muestras independientes). Hasta la fecha, esto no ha sido posible.

Es pertinente señalar que desde hace 15 años se había considerado que era poco probable que cualquier gen por sí solo pudiera tener una asociación de amplio alcance y poseer un efecto mayor sobre estos rasgos (3). Sin embargo, se pensó que un conjunto de genes, cada uno de ellos con un efecto pequeño, podría sumarse de manera estable para llegar a algo como un puntaje poligénico confiable y producir un efecto considerable.

Esta corriente de ideas corresponde al concepto de la puntuación de riesgo poligénico (aggregate) (GRS; por ejemplo, de desarrollar la HTA en un futuro próximo). Durante varios años no pareció que tal puntaje pudiera tener mucha utilidad práctica inmediata, como ilustra un ejercicio de contabilidad de 2011 (3): con un GRS que se había diseñado, el mayor efecto a esperar para pacientes hipertensos, calculado como contraste entre los dos quintiles extremos, habría sido solo de 4,6 mm Hg de PAS y 3,0 mm Hg de PAD; es decir, a no más del efecto promedio de un solo agente antihipertensivo. Hace poco, usando resultados de 901 genes que mostraron asociaciones en una muestra compuesta de más de un millón de personas (16), se han logrado efectos de tamaño récord; por ejemplo, usando la métrica ya mencionada se alcanzaron efectos de 10,3 mm Hg de PAS (intervalo de confianza [IC]: 9,96-10,60 mm Hg) y un aumento del riesgo de hipertensión de 2,59 (IC: 2,53-2,65); además, tales efectos fueron similares en 2 muestras independientes (UK Biobank y el cohorte Airwave), y se observó, por ejemplo, un aumento del riesgo de un evento cardiovascular de 1,45 (1,37 para riesgo de un accidente cerebrovascular y 1,44 para riesgo de un infarto del miocardio).

Para la investigación básica que estudia el componente genético de la HTA, sería una ayuda considerable tener una lista de pocos genes clave y caracterizados con una asociación modesta pero estable a esta condición. Es importante mencionar la utilidad en este sentido para la investigación en genética de enfermedades cardiovasculares al poder tener el locus 9p21.3 como punto de referencia constante (benchmark) (3, 9).

De todos modos, es supremamente importante subrayar que el descubrimiento de genes asociados con la hipertensión, en algunas cohortes grandes, indica una probabilidad elevada de poder fomentar investigaciones básicas exitosas que involucren estos genes. Estas tienen como meta poder descubrir, caracterizar y entender las redes génicas (pathways) que son responsables de la HTA. Si se entiende este interés básico y la esperanza real de que tales investigaciones pueden conducir a nuevas posibilidades de diagnóstico especializado de componentes individuales de la hipertensión, se entenderá también el entusiasmo al identificar nuevas asociaciones genéticas, incluso si por el momento se aplican solamente a una cohorte. Tal enfoque podría ayudar a descubrir novedosas estrategias de desarrollo de medicamentos. Una de las redes génicas, identificadas a través de los genes asociados con la presión arterial en una cohorte, involucra vías principales de señalización del factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) (8, 16). La Figura 2 muestra listas de genes identificados por ser asociados con la presión arterial en 3 de los estudios/ metaestudios más grandes.

En la sección siguiente se vuelve a abordar la pregunta de por qué ha sido tan difícil identificar un grupo de genes establemente asociados de forma general con la presión arterial o con la hipertensión. Estas reflexiones e interpretaciones, y la comprensión de algunas de las dificultades arriba mencionadas, ayudan a identificar vías potenciales y prometedoras que se abren y, ojalá, nuevos métodos y enfoques para mejorar el entendimiento del componente genético de la hipertensión.

LA DINÁMICA DE LA GENÉTICA DE LA PRESIÓN ARTERIAL

Efectos genéticos variables

Los hechos y hallazgos que se acaban de presentar ilustran la variabilidad en los efectos de genes capaces de influenciar el nivel de presión arterial a través de variaciones genéticas naturales, es una propiedad de este fenotipo que se encuentra frecuentemente en diversos ejemplos y contextos. Existen fenotipos que poseen un repertorio de genes que los controlan de manera constante y dependen del estado genético de sus polimorfismos. Lamentablemente, no se observa evidencia para tal situación en el caso de la presión arterial.

Realmente no es posible explicar las propiedades mencionadas. Se sabe que muchos rasgos cuantitativos, comunes y heredables (p. ej. presión arterial) no son monogénicos. Se cree que, por ende, deberían ser poligénicos en un sentido tradicional, en los que cada uno de una cantidad de genes corresponsables para el rasgo tiene un impacto, aunque bajo, sobre el funcionamiento del gen en contextos naturales in vivo. Sin embargo, entre estos genes, existirán solamente algunos (pocos) que no solamente poseen polimorfismos que son frecuentes (comunes) en la población de interés, sino que, además, los polimorfismos se encuentran ubicados en sitios o posiciones en los cuales el estado, o alelo, sería capaz de influenciar de manera notable la abundancia o el funcionamiento del producto del gen.

Figura 2. Lista de 734 genes en los que se observaron asociaciones con la presión arterial en muestras grandes del orden de 0,2-1 millones de individuos (3, 12, 15-18). Se muestran las designaciones oficiales de genes en las que al menos una variable de presión arterial (sistólica, diastólica o de pulso) fue asociada con significancia al nivel del genoma con SNP que se ubicaron al interior del gen o en su vecindad inmediata. Los (meta) estudios son los de Ehret y colaboradores (4) y Warren y colaboradores (15) (A, 202 genes) y el de Evangelou y colaboradores (16) (B, 532 genes, n > 1 millón); sus muestras fueron tomadas de poblaciones de origen principalmente europeo. La mayoría de las asociaciones no fue reportada antes de estos estudios. Sin embargo, algunos, p. ej. ADBR1 (receptor β1 adrenérgico) o AGT (angiotensinógeno), se reportaron ya hace años incluso en estudios de tamaño pequeño o de poblaciones de ancestría diversa (12), así como en estudios farmacogenéticos (17, 18). Será de interés observar en los próximos años cuáles serán los genes de la lista que se detectarán aún en muestras de tamaño modesto y a través de diversas poblaciones mundiales. Adaptada de Gibson G. A Primer of Human Genetics. Sinauer; 2015; Aristizábal D et al. Revista Colombiana de Cardiología, 2006;12(6):409-30; Warren HR et al. Nat Genet. 2017;49(3):403-415; Evangelou E et al. Nat Genet. 2018;50(10):1412-1425; Cooper-DeHoff RM, et al. Nat Rev Nephrol. 2016;12(2):110-22; Thomas CD et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2020;16(10):953-964.

Figura 2. Lista de 734 genes en los que se observaron asociaciones con la presión arterial en muestras grandes del orden de 0,2-1 millones de individuos (3, 12, 15-18). Se muestran las designaciones oficiales de genes en las que al menos una variable de presión arterial (sistólica, diastólica o de pulso) fue asociada con significancia al nivel del genoma con SNP que se ubicaron al interior del gen o en su vecindad inmediata. Los (meta) estudios son los de Ehret y colaboradores (4) y Warren y colaboradores (15) (A, 202 genes) y el de Evangelou y colaboradores (16) (B, 532 genes, n > 1 millón); sus muestras fueron tomadas de poblaciones de origen principalmente europeo. La mayoría de las asociaciones no fue reportada antes de estos estudios. Sin embargo, algunos, p. ej. ADBR1 (receptor β1 adrenérgico) o AGT (angiotensinógeno), se reportaron ya hace años incluso en estudios de tamaño pequeño o de poblaciones de ancestría diversa (12), así como en estudios farmacogenéticos (17, 18). Será de interés observar en los próximos años cuáles serán los genes de la lista que se detectarán aún en muestras de tamaño modesto y a través de diversas poblaciones mundiales. Adaptada de Gibson G. A Primer of Human Genetics. Sinauer; 2015; Aristizábal D et al. Revista Colombiana de Cardiología, 2006;12(6):409-30; Warren HR et al. Nat Genet. 2017;49(3):403-415; Evangelou E et al. Nat Genet. 2018;50(10):1412-1425; Cooper-DeHoff RM, et al. Nat Rev Nephrol. 2016;12(2):110-22; Thomas CD et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2020;16(10):953-964.

La repartición de los impactos o responsabilidades genéticos que afectan el valor de un rasgo cuantitativo sobre los polimorfismos naturales, comunes y pertinentes al rasgo es típicamente un problema complejo. Un GRS, como hemos visto, es un primer enfoque que puede tener una cierta utilidad práctica incluso en la clínica (en el sentido de la precision medicine, ver abajo), pero normalmente es solo un primer paso en un largo camino para poder entender, de manera más exhaustiva, la contribución al rasgo de las numerosas variaciones comunes que existen en el genoma humano.

Las cortas subsecciones siguientes presentan brevemente algunos enfoques básicos y sus detalles, que podrían ayudar a interpretar la variabilidad o inconsistencia de los efectos genéticos observados.

La estrategia bayesiana de la medicina de precisión

Un principio clave del pensamiento bayesiano actual ha sido formulado por Sir Harold Jeffreys ya hace varias décadas: "Es un hecho que nuestro grado de confiabilidad en una propuesta cambia a menudo cuando hacemos nuevas observaciones o cuando nos suministran nueva evidencia, y este cambio constituye la característica principal de todo aprendizaje a partir de la experiencia. Por ende, es importante poder expresarlo. Nuestra noción fundamental será no solamente la probabilidad de una proposición p, sino la probabilidad de p dados los datos q. No reconocer que la probabilidad es una función de dos argumentos es una omisión que es responsable por un gran número de equivocaciones serias ..." (19).

La forma más obvia de este tipo de equivocación es usar una probabilidad P (p) sin especificar ninguna condición ni datos q. Una forma más común es utilizar correctamente P (p|q), pero ignorar o esconder el hecho de que existen también otros datos adicionales, y probablemente relevantes, que uno posee o podría obtener fácilmente. A veces tal omisión puede hacerse en el interés de ‘no complicar las cosas’. De este modo, se emplea la probabilidad P (p|q), mientras que sería preferible restringir más el alcance de la pregunta y usar la probabilidad P (p|q y r).

Esto es exactamente el objetivo de la medicina de precisión (precision medicine), en la cual, uno de los datos r adicionales a tomar en cuenta es la información genética. Por ejemplo, un médico tiene el historial clínico tradicional de su paciente hipertenso que incluye pruebas y mediciones recientes realizadas en el consultorio; sin embargo, esta información q no es suficiente para asegurar la eficacia y ausencia de efectos adversos del medicamento antihipertensivo X. Es decir, la probabilidad P (p|q) no es cercana a 1. Se adicionan datos genéticos r que informan sobre la eficacia o seguridad del medicamento, lo que aumenta la probabilidad P (p|q y r), y así el nivel de confianza en la prescripción del antihipertensivo X.

En este contexto, es importante señalar que la farmacogenética es una disciplina más nueva que la genética, y los hallazgos iniciales en este campo (17, 18, 20) sugieren que un SNP de interés farmacogenético, en el contexto del uso de antihipertensivos, se encuentra en el gen ADRB1, que produce mejores efectos en la reducción de la presión arterial cuando se está tomando específicamente metoprolol (17). Se podría avizorar el diseño y uso de puntajes genéticos de riesgo (GRS) en un contexto clínico especializado (20).

Poblaciones, ancestría y genética regional

La información más importante a tomar en cuenta en el análisis del tipo genotipo-fenotipo es la de la ancestría y ubicación geográfica de la población. La distribución ancestral y mezcla genética que caracterizan dicha población, así como variables ambientales que incluyen el tipo de dieta, la prevalencia de enfermedades infecciosas locales y la altitud de la región, pueden jugar un papel importante en la constitución genética de la población tanto en el pasado lejano como reciente. El gen de beta globina HBB es un ejemplo paradigmático en el cual este gen (representado por el SNP rs334) puede ser el sitio de un intercambio o tradeoff, que da lugar a una selección de equilibrio que actúa sobre la variación existente (standing variation), lo que refleja las frecuencias alélicas prevalentes de malaria (3). Tales factores pueden también afectar los efectos que ejerce un SNP o haplotipo sobre un fenotipo de interés (p. ej. presión arterial, prehipertensión o hipertensión).

Las frecuencias alélicas pueden diferir de manera dramática entre las poblaciones de continentes o países diferentes (3). Haplotipos que predominan en la población de una región geográfica y ejercen su efecto sobre un fenotipo, por ejemplo, subiendo o bajando el riesgo de una enfermedad, pueden estar casi ausentes en otra región. Tales diferencias pueden afectar el tamaño, la significancia o hasta la dirección de una asociación genética en un fenotipo.

En este contexto es importante señalar que una gran parte de los estudios o tamizajes hechos a gran escala y publicados hasta la fecha fueron para poblaciones de ancestría europea, lo cual tiene implicaciones. Por ejemplo, en el caso de la presión arterial, varios efectos genéticos, que fueron significativos a nivel genómico con base en datos de poblaciones de origen europeo, se encontraron también en poblaciones de Asia o África, pero muchas veces con la dirección del efecto invertida; es decir, el alelo de protección en Europa se convertía en el alelo de riesgo en otro continente (ver más adelante y Figura 3) (8, 16).

Interacciones genotipo-ambiente

El modo en que el ambiente puede afectar las relaciones entre los fenotipos y genotipos ha sido estudiado desde hace más de un siglo. En los análisis de la estadística genética (p. ej. análisis de la varianza) un concepto relevante ha sido el de interacciones entre genotipo y ambiente (genotype-environment o G × E interactions). Este tipo de interacción se presta a menudo a presentaciones gráficas en las que se muestra el valor fenotípico como función del ambiente y esto para varios genotipos (p. ej. AA, AG y GG), o como función del genotipo para varios ambientes (Figura 3). Se trata de reaction norms (1); es decir, se trazan las normas (los valores medios) de la variable fenotípica para poder ver la reacción que ejerce el ambiente. Cuando las líneas o curvas de regresión se cruzan, o cuando tienen pendientes de signo (dirección) opuesto, es claro que los modelos sencillos tradicionales no alcanzan a representar fielmente (o ajustar por) una influencia tan fuerte del ambiente (21).

Tomar un medicamento específico, seguir una dieta (o en estudios de plantas en la agricultura, usar un fertilizante) son ejemplos sencillos de cambio del ambiente (en el sentido de la genética) en el cual un genotipo está actuando sobre un fenotipo. De forma similar y en contextos fisiológicos, 2 edades muy distintas pueden interpretarse como 2 valores diferentes de una variable ambiental. Al nivel molecular, diferencias epigenéticas (p. ej. metilación o desacetilación de histonas y el ácido desoxirribonucleico [ADN]) pueden afectar la transcripción de genes (y, por ende, los niveles de producción de las proteínas que codifican) de manera más modificable o flexible que la genética (Capítulo 9) (3), y de este modo influenciar la relación entre genotipo y fenotipo en el sentido de un cambio ambiental. Este campo de la epigenética, aunque relativamente nuevo, tendrá mucha influencia para entender el modo en que los factores ambientales modifican la expresión genética y son de importancia en la aparición de la hipertensión y su tratamiento.

Figura 3. Ejemplo sencillo que ilustra el fenómeno de normas de reacción que se cruzan, una forma extrema de interacción genotipo-ambiente (G x E; ver texto). La tabla (izquierda) muestra valores medios de una variable fenotípica P observados en una muestra ficticia; supongamos que P representa el riesgo de una enfermedad o condición X. Representan valores medios que corresponden a los 3 genotipos (AA, AG, GG) de un SNP común de interés, en 3 ambientes diferentes E1, E2 y E3, que se consideran pertinentes a la comprensión del efecto genético sobre P. Los dos gráficos (derecha) muestran la inconsistencia en la dirección del efecto. De hecho, AA es genotipo protector en el ambiente E1 y genotipo de riesgo en E3 (flechas). Según un razonamiento darwiniano, es precisamente este tipo de inconsistencia que puede mantener la presencia de un polimorfismo en una población: una variante que resulta desventajosa en todos los ambientes o las condiciones desaparecería al final (21). Tomado de: Stearns SC. The evolution of life histories. Oxford, Nueva York: Oxford University Press; 1992.