Farmacología Clínica

Por Jose Marquez

"Explorando la Farmacología Clínica" es una obra completa que sumerge al lector en el fascinante mundo de la interacción entre los medicamentos y los pacientes. Desde los principios fundamentales hasta las últimas tendencias en la práctica clínica, este libro ofrece una guía exhaustiva para entender y aplicar los conceptos de la farmacología en el entorno clínico.

En las páginas de esta obra, los lectores encontrarán:

Fundamentos Esenciales: Una introducción detallada a los principios básicos de la farmacología, incluyendo farmacocinética, farmacodinamia, y los mecanismos de acción de los medicamentos.

Aplicaciones Clínicas: Una exploración profunda de cómo se aplican estos principios en la práctica clínica, desde la selección y prescripción de medicamentos hasta el seguimiento del tratamiento y la gestión de posibles efectos adversos.

Farmacología Especializada: Un análisis detallado de la farmacología en diferentes áreas clínicas, como la farmacología cardiovascular, neuropsiquiátrica, oncológica, pediátrica y geriátrica, entre otras.

Evidencia Científica: Una revisión crítica de la evidencia científica detrás de los tratamientos farmacológicos, incluyendo la interpretación de ensayos clínicos y la aplicación de la medicina basada en la evidencia.

Aspectos Prácticos: Consejos prácticos para la prescripción racional de medicamentos, la prevención y manejo de interacciones medicamentosas, y la optimización del uso de medicamentos en pacientes con comorbilidades y polifarmacia.

Perspectivas Futuras: Una mirada hacia el futuro de la farmacología clínica, incluyendo avances en la farmacogenómica, la farmacovigilancia, y la terapia personalizada.

Ya sea que seas un estudiante de medicina, un residente en formación, o un profesional de la salud en ejercicio, "Explorando la Farmacología Clínica" te proporcionará los conocimientos y las herramientas necesarias para entender y aplicar los principios de la farmacología en la práctica clínica diaria.

• Idioma: Español
• Editorial: Jose Marquez
• Fecha de lanzamiento: 21 jun 2024
• ISBN: 9798227990570

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1.  CONSIDERACIONES GENERALES

Las investigaciones farmacológicas y los avances terapéu- ticos se han desarrollado paralelamente al progreso de las ciencias biomédicas. Por otra parte, en los últimos años se ha registrado un extraordinario aumento en el número de productos farmacéuticos lanzados al mercado, aunque, como señala Valtueña (1985), no se ha observado una me- joría proporcional en el estado general de salud. No obs- tante, aunque resultan evidentes las ventajas aportadas por la farmacología, hay que tener en cuenta los inconvenien- tes que pueden acarrear el mal uso y el indebido manejo de los fármacos. Es de sobra conocido que en muchos casos la diferencia entre veneno y medicamento sólo depende de la dosis; las reacciones adversas, los efectos secundarios e ia- trogénicos, así como las características propias del pacien- te, son razones lo suficientemente poderosas para imponer la necesidad de unos adecuados conocimientos farmacoló- gicos. Esta necesidad debe quedar patente en el pregradua- do, ya que la enseñanza en este período es la base de una formación continuada.

Desde hace años se viene debatiendo algo muy impor-

tante dentro de la enseñanza de la farmacología. Me refie- ro a la distinción entre farmacología básica y clínica. Se ha hablado de una posible crisis de identidad de la farmacolo- gía en las Facultades de Medicina (Csaky, 1976), proba- blemente por esta doble faceta que presenta la enseñanza de esta disciplina y por las diferentes actitudes existentes entre farmacólogos y médicos en ejercicio. En este sentido,

Herxheimer (1976) hablaba de que la enseñanza de la far- macología es todavía insuficiente en relación con los pro- blemas prácticos a los que se enfrentan los médicos. La- sagna (1985) indica la necesidad de mejorar la enseñanza tanto de los estudiantes pregraduados como de los médicos en ejercicio. No obstante, pese a estas desavenencias y crí- ticas a su enseñanza, parece ser que la farmacología ocupa un destacado lugar, tanto para enseñantes como para alum- nos, dentro de las ciencias básicas o asignaturas del primer ciclo, según queda de manifiesto en un estudio de Spilman y Spilman (1975).

Los objetivos de la enseñanza de la farmacología fue- ron muy bien definidos por el comité de expertos de la OPS-OMS en 1969 y siguen estando vigentes, a pesar de los años transcurridos. No voy a transcribirlos en este momento, y remito al lector al libro «Estado actual de la enseñanza de la medicina» de A. Velasco y J. Alonso- Vielba, editado por el Secretariado de Publicaciones de la Universidad de Valladolid, 1988, donde se encuentran re- cogidos.

Las tendencias actuales de la enseñanza de la farmaco- logía se basan en la extensión de ésta a los cursos clínicos. Esto podría hacerse de varias formas: coordinando las acti- vidades docentes entre los Departamentos de Farmacología y de Medicina Interna con participación conjunta de profe- sores de uno y otro en la enseñanza de las lecciones sobre el tratamiento medicamentoso, o estableciendo un curso de Farmacología Clínica y Terapéutica en el último año de la licenciatura, de tal manera que no sólo se enseñen aspectos

prácticos del tratamiento de las enfermedades más impor- tantes, sino que se insista sobre los principios básicos de la farmacología clínica: metodología del estudio de nuevos fármacos en el ser humano, interacciones medicamentosas, efectos no deseados de los fármacos, etc. (Velasco, 1994; Pérez-Accino y cols.,1995; Baños y Farré, 2002).

Para la Clinical Pharmacology Section of the British Pharmacological Society (1978) el significado más impor- tante, a largo plazo, de la mejora del pregraduado en la educación de la farmacología clínica es aumentar la efica- cia, la seguridad y la economía en el uso de los medica- mentos. Para ello se debe hacer hincapié en un número de medicamentos limitado, de uso común, incluidos sus cos- tes, a lo largo de toda la carrera.

No cabe duda de que la farmacología básica y clínica deben estar estrechamente relacionadas y de la necesidad de incluir ésta en el «currículum médico». Aunque, por otra parte, pese a las actuales tendencias, tan fundamental es una como otra, sobre todo teniendo en cuenta que con los rápidos avances en farmacología, un departamento que trabaje en una disciplina científica puede estar en mejor disposición a la hora de preparar a los estudiantes para los futuros avances terapéuticos.

Queda patente que la farmacología básica y la clínica tienen metas distintas. La educación inicial en farmacolo- gía tiene dos propósitos: el primero consiste en la selección correcta de los medicamentos comunes que se administra- rán en las enfermedades que se estudien en el período clí- nico y el segundo se basa en la apreciación de la función social de los fármacos en orden a asesorar a los pacientes y asegurar su observancia en el cumplimiento del trata- miento. Para alcanzar estos propósitos se requiere que el estudiante logre identificar las creencias y las esperanzas de los pacientes, asesorarles y advertirles y, por otra parte, tiene que ser capaz de usar datos científicos, obtener infor- mación técnica y cumplir con las regulaciones establecidas en las prescripciones medicamentosas.

La enseñanza en el período clínico tiene el propósito fundamental de permitir a los estudiantes tratar las en- fermedades que han estudiado y asumir responsabilida- des. Para lograrlo, los estudiantes tendrán que ser capa- ces de:

1.  Obtener historiales farmacológicos.

2.  Componer prescripciones.

3.  Utilizar nombres de fármacos.

4.  Manejar la información necesaria.

5.  Saber lo que los pacientes deben recordar y cono- cer sobre su medicación.

6.  Establecer tratamientos racionales y sintomáticos de síntomas comunes.

7.  Identificar los problemas medicamentosos de los pacientes.

8.  Identificar las reacciones adversas.

9.  Conocer las interacciones medicamentosas.

10.  Conocer y manejar el uso de placebos, incluidos sus aspectos éticos.

11.  Conocer tratamientos para las urgencias médicas.

12.  Utilizar fármacos de acuerdo con los resultados de las pruebas de laboratorio.

13.  Establecer cuándo y por qué puede ser útil la me- dición de fármacos en sangre.

14.  Valorar, proyectar y evaluar los ensayos clínicos, aplicar sus resultados a la práctica y conocer los aspectos éticos que conllevan.

15.  Obtener información sobre nuevos fármacos y descubrimientos, así como de ensayos en seres hu- manos.

2.  FARMACOLOGÍA CLÍNICA: CONCEPTO

La Organización Mundial de la Salud (OMS) en su infor- me técnico número 446 de 1970, titulado «Farmacología Clínica: actividades, servicios y enseñanza», define la far- macología clínica como la disciplina que se ocupa del es- tudio científico de los fármacos en el ser humano. La far- macología clínica, en su forma moderna, se inició en los años treinta, pero hasta poco después de 1950 no se reco- noció su capacidad para hacer aportaciones originales a la medicina.

El desarrollo que ha alcanzado la farmacología clínica y la actual demanda de especialistas competentes obedecen sobre todo a los siguientes factores:

1.  El creciente número de nuevos medicamentos pro- ducidos por la industria farmacéutica.

2.  El concepto aceptado de que la elección y el em- pleo inocuo y eficaz de los medicamentos dependen de conocimientos que pueden obtenerse mediante un estudio científico sistemático.

3.  Varios desastres terapéuticos que se han registrado. Cuando mejoran la eficacia y reducen el riesgo de los medicamentos originado por deficiencias en su concepción, fabricación, distribución y empleo, los especialistas en farmacología clínica participan de manera importante en los siguientes sectores:

1.  Investigación clínica de los medicamentos exis- tentes y de otros nuevos.

2.  Instrucción a los estudiantes de medicina, perso- nal de los hospitales y médicos en ejercicio acer- ca de la aplicación científica de la farmacoterapia.

3.  Servicios consultivos a los organismos que dic- tan normas sobre los medicamentos y a la indus- tria farmacéutica para fines de investigación y desarrollo.

El farmacólogo clínico desempeña las siguientes fun- ciones:

Mejora la asistencia de los pacientes procurando un empleo más eficaz e inocuo de los medicamentos.

Amplía los conocimientos mediante la investiga- ción (estudios farmacocinéticos, estudios farmaco- dinámicos, variaciones individuales de la respuesta a los medicamentos, estudios iniciales en el ser hu-

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mano, ensayos terapéuticos, relaciones entre los es- tudios preclínicos y los clínicos).

Transmitir los conocimientos mediante la enseñan- za.

Prestar servicios como, por ejemplo, mediciones de las concentraciones de medicamentos en los humo- res, vigilancia de la utilización de los medicamen- tos, información sobre medicamentos y asesora- miento para organizar experimentos.

3.  NOMENCLATURA DE LOS FÁRMACOS

Los fármacos constan de los siguientes nombres: número de código o designación codificada, nombre químico, nombre genérico u oficial y nombre registrado o comercial. El número de código o designación codificada se for-

ma generalmente con las iniciales del laboratorio, del quí- mico o del equipo investigador que preparó o ensayó por primera vez el fármaco, seguido por un número. Esta de- nominación es provisional y se descarta cuando se elige el nombre adecuado.

El nombre químico describe con precisión la estructu- ra del fármaco según las reglas de nomenclatura de los compuestos químicos (Unión Internacional de Química Pura y Aplicada, IUPAC). Este nombre suele ser muy com- plicado y por ello se recurre con gran frecuencia al nombre genérico o al nombre registrado.

El nombre genérico, oficial o denominación común in- ternacional (DCI), se refiere al nombre común por el que se conoce al fármaco como sustancia concreta e independien- te de su fabricante; debe ser sencillo, conciso y significati- vo, y es elegido, aprobado y divulgado por la Organización Mundial de la Salud (Suplemento de Crónica de la OMS, 1976, vol. 31, número 3). El nombre registrado o nombre comercial es el elegido o empleado por el fabricante; si, como es frecuente, un fármaco lo fabrica más de una com- pañía, cada una da su nombre registrado; por ello, siempre que sea posible debe emplearse el nombre genérico y no el nombre comercial.

En un intento de desarrollar un método universal para la designación de los fármacos, se ha propuesto reciente- mente un sistema de nomenclatura conocido como «ana- tómico-terapéutico-químico» (ATC). Aunque este méto- do ha sido recomendado por la OMS para su utilización en estudios sobre consumo de fármacos, hasta la fecha sólo los países nórdicos lo han adoptado oficialmente. En el tercer capítulo de esta obra se hará una descripción muy amplia del sistema de nomenclatura anatómico-te- rapéutico-químico.

La Organización Mundial de la Salud ha aconsejado a sus miembros la adopción de los siguientes principios ge- nerales para asignar los nombres genéricos a las prepara- ciones farmacéuticas:

1.  Las Denominaciones Comunes Internacionales (DCI) deberán diferenciarse tanto fonética como

ortográficamente. No deberán ser incómodamente largas ni dar lugar a confusión con denominaciones de uso común.

2.  La DCI de una sustancia que pertenezca a un grupo de sustancias farmacológicamente emparentadas deberá mostrar apropiadamente este parentesco. Deberán evitarse nombres que puedan inducir fá- cilmente en el paciente sugerencias anatómicas, fi- siológicas, patológicas o terapéuticas.

3.  Al idear la DCI de la primera sustancia de un nue- vo grupo farmacológico, deberá tenerse en cuenta la posibilidad de formar DCI convenientes para las sustancias emparentadas que vengan a incrementar el nuevo grupo.

4.  Al idear DCI para ácidos, se preferirán las de una sola palabra; sus sales deberán denominarse sin modificar el nombre de ácido; por ejemplo «oxaci- lina» y «oxacilina sódica», «ibufenaco» e «ibufena- co sódico».

5.  Las DCI para sustancias que se usan en forma de sal deberán en general aplicarse a la base activa o, respectivamente, al ácido activo. Las denominacio- nes para diferentes sales o ésteres de la misma sus- tancia activa deberán solamente diferir en el nom- bre del ácido o de la base inactivos. En los compuestos de amonio cuaternario, el catión y el anión deberán denominarse adecuadamente por se- parado, como componentes independientes de una sustancia cuaternaria y no como sales de una amina.

6.  Deberá evitarse el empleo de una letra o un núme- ro aislados; tampoco es deseable el empleo de guio- nes.

7.  Para facilitar la traducción y la pronunciación, se emplearán preferentemente las letras «f» en lugar de «ph», «t» en lugar de «th», «e» en lugar de «ae» u «oe» e «i» en lugar de «y»; se deberá evitar el em- pleo de las letras «h» y «k».

8.  Siempre que las denominaciones que se sugieran estén de acuerdo con estos principios, recibirán una consideración preferente las denominaciones pro- puestas por la persona que haya descubierto la sus- tancia, o la que primero fabrique o ponga a la ven- ta la sustancia farmacéutica, así como las denominaciones oficialmente adoptadas en cual- quier país.

9.  El parentesco entre sustancias del mismo grupo se pondrá de manifiesto en las DCI utilizando alguna de las partículas de la Tabla 1.1. La partícula sola- mente se utilizará para sustancias del grupo adecua- do. Cuando una partícula aparece sin guión alguno, puede emplearse en cualquier lugar de la palabra.

Dada la extensión de sus nombres en la nomenclatura química sistemática, la Organización Mundial de la Salud ha abreviado los nombres de varios radicales y grupos pre- sentes en las sales o ésteres de los fármacos. En la Tabla 1.2. se enumeran los términos abreviados para los radicales y grupos aprobados por la Organización Mundial de la Salud.

Tabla 1.1. Partículas utilizadas en la creación de Denominaciones Comunes Internacionales. La posición de los guiones indica si se trata de prefijos (cef-), sufijos (-aco) o partículas que pueden colocarse en cualquier lugar del nombre (barb)

Partícula Grupo de fármacos

-aco Antiinflamatorios del grupo del ibufenaco (derivados del ácido fenilacético)

-actida Polipéptidos sintéticos de acción semejante a la corticotrofina

andr Esteroides andrógenos

-antel Antihelmínticos que no sean miembros de un grupo definido

-arol Anticoagulantes del grupo del dicumarol

-azam y -azolam Ansiolíticos cuya estructura no corresponde

exactamente con la de una benzodiazepina

-acepam Sustancias del grupo del diazepam (benzodiazepinas)

-azocina Antagonistas/agonistas narcóticos del grupo

de los benzomorfanos

-bamato Ansiolíticos derivados del propanodiol y el pentanodiol

barb Derivados del ácido barbitúrico con actividad hipnótica

-bendazol Antihelmínticos del grupo del mebendazol bol Esteroides anabolizantes

-butazona Analgésicos antiinflamatorios del grupo de la

fenilbutazona

-caína Anestésicos locales

cef- Antibióticos derivados del ácido cefalosporánico

-ciclina Antibióticos del grupo de la tetraciclina

-cidina Antibióticos naturales no pertenecientes a una

orfán (-orfano) Agonistas/antagonistas narcóticos del grupo

del morfinano

-oxacina Antibacterianos del grupo del ácido nalidíxico

-perona (-peridol)  Neurolépticos del grupo de las butirofenonas

-pramina Sustancias del grupo de la imipramina

-prenalina Broncodilatadores derivados de la

feniletilamina

-presina Vasoconstrictores

-prida Derivados de la sulpirida (ortopramidas)

-pril Antihipertensivos del grupo del captopril

-profeno Antiinflamatorios del grupo del ibuprofeno

(ácidos arilpropiónicos)

prost Prostaglandinas

-quina Derivados de quinolina

-relina Péptidos estimulantes de la liberación de hormonas hipofisarias

sal Derivados del ácido salicílico

stat Inhibidores enzimáticos

sulfa- Sulfamidas quimioterápicas

-terol Broncodilatadores derivados de la feniletilamina

-tiazida Diuréticos del grupo de la clorotiazida

-tidina Antihistamínicos H2 del grupo de la cimetidina

-verina Espasmolíticos de acción semejante a la de la papaverina

vir Sustancias antivirales

4.  CATEGORÍAS DE LOS MEDICAMENTOS

Desde el punto de vista de la prescripción, los medicamen- tos se clasifican en:

-cilina

clase determinada Antibióticos derivados del ácido

6-aminopenicilánico

Productos oficinales: inscritos en la Farmacopea Española y que obligatoriamente el farmacéutico

cort Corticosteroides, excepto los del grupo de la prednisona

-crina Derivados de la acridina

-dapsona Derivados de la dapsona

-dipino Antagonistas del calcio del grupo del

debe tener en su farmacia; son los siguientes:

Drogas o medicamentos en bruto tal como se ofrecen en la naturaleza o tras sencillas opera- ciones (desecación, incisión, etc.).

-drina

nifedipino

Simpaticomiméticos (adrenérgicos)

Productos químicos puros (codeína, isoniazi-

-eridina Analgésicos del grupo de la meperidina

estr Estrógenos

fenamato Antiinflamatorios derivados del ácido antranílico

-fibrato Sustancias del grupo del clofibrato

-formina Antidiabéticos orales del grupo de la fenformina

gest Esteroides progestágenos

gli- Sulfamidas hipoglucemiantes

io- Medios de contraste que contienen yodo

-io Compuestos de amonio cuaternario

-metacina Antiinflamatorios del grupo de la

da, fenacetina, etc.).

Preparaciones magistrales: empleo de una fórmula no inscrita en la Farmacopea, propuesta por el mé- dico para un determinado enfermo; se emplean mu- cho todavía en dermatología y en patología del apa- rato respiratorio.

Especialidades farmacéuticas patentadas: fabrica- das en serie por la industria farmacéutica y muy di- fundidas en el momento actual.

Medicamentos esenciales: la Organización Mundial

mito-

-micina

indometacina Antineoplásicos nucleotóxicos

Antibióticos producidos por Streptomyces

de la Salud elaboró a partir de 1975 una lista de medicamentos indispensables para el tratamiento

nal- Agonistas (antagonistas) narcóticos relacionados con la normorfina

-nidazol Antiprotozoarios del grupo del metronidazol nifur-  Derivados de 5-nitrofurano

-olol Betabloqueantes del grupo del propranolol

-ónido Esteroides de uso tópico que contienen un grupo acetal

-orex Anoréxicos derivados de la feniletilamina

de las enfermedades más comunes. Esta lista se re- visa periódicamente y se compone de alrededor de 220 principios activos, número mínimo de los que debería disponer todo médico, en especial en los países en vías de desarrollo.

Medicamentos huérfanos: ciertas enfermedades son muy raras y afectan a un número escasísimo de per-

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Tabla 1.2. Términos abreviados para los radicales y grupos aprobados por la Organización Mundial de la Salud (OMS)

Nombre

propuesto Nombre químico sistemático

Acetofénido Metilfenilmetileno

Acetónido Isopropiledeno éter de un alcohol dihidroxílico Aceturato  N-Acetilglicinato

Amsonato 4,4'-Diaminoestilbeno-2-2'-disulfonato Berilato Bencenosulfonato

Bunapsilato 3,7-Di-terc-butil-1,5-naftalenodisulfonato Camsilato  Canfosulfato

Caproato Hexanoato

Carbesilato p-Carboxibencenosulfonato Closilato p-Clorobencenosulfonato

Cromesilato  6,7-Dihidroxicumarina-4-metanosulfonato Cromocato [(6-Hidroxi-4-metil-2-oxo-2H-benzopirán-7-il) oxi]

5.  TIPOS DE TRATAMIENTO

Se habla de tratamiento etiológico, causal o curativo cuando se puede combatir la causa de una enfermedad. Este tipo de tratamientos se puede aplicar en las infeccio- nes y procesos parasitarios, por ejemplo, el empleo de isoniazida en el tratamiento de la tuberculosis. El trata- miento patogénico o correctivo no actúa frente a la causa, sino frente al mecanismo patogénico de la misma, como ocurre con la insulina en la diabetes. El tratamiento pro- filáctico es el que protege al organismo para impedir que actúe la causa; así, la vacunación antitetánica previene la aparición del tétanos. El tratamiento supresor tiene por objeto eliminar los trastornos mientras se administra el fármaco, por ejemplo el empleo de glucocorticoides en el

Ciclotato Cipionato

acetato

4-Metilbiciclo(2,2,2)-2-octeno-1- carboxilato Ciclopentanopropionato

tratamiento del lupus eritematoso. El tratamiento funcio- nal o sintomático alivia los síntomas o manifestaciones

Dibudinato 2,6-Di-tercbutil-1,5- naftalenodisulfonato Diolamina Dietanolamina

Dobesilato 2,5-Dihidroxibencenosulfonato Edetato Etilendiaminotetraacetato Edisilato 1,2-Etanodisulfonato Embonato  Véase pamoato

Enantato Heptanoato Esteaglato Octadecanoilacetato Esilato Etanosulfonato

Estolato Laurilsulfato propionato

Fendizoato o-[(2'-hidroxi-4-bifenilil)carbonil]- benzoato Gluceptato  Glucoheptanoato

Hibenzato o-(4-Hidroxibenzoil) benzoato Isetionato 2-Hidroxietanosulfonato Laurilsulfato Dodecilsulfato

Megalato 3,4,5-Trimetoxibenzoato Meglumina N-Metilglucamina Mesilato Metanosulfonato

Metembonato 4,4'-Metilenobis (3-metoxinaftoato) Napadisilato Naftaleno-1,5-disulfonato Napsilato Naftaleno-2-sulfonato

Olamina Etanolamina Oxoglurato 2-Oxoglutarato

Pamoato 4,4'-Metilenobis (3-hidroxi-2-naftoato) Fenpropionato 3-Fenilpropionato

Pivalato Trimetilacetato

Tebutato Tercbutilacetato

Tenoato 2-Tiofenocarboxilato

Teoclato 8-Cloroteofilinato (teofilina = 1,3-dimetilpurina- 2,6-diona)

Teprosilato 1,2.3,6-Tetrahidro-1,3-dimetil-2,6- dioxipurina-7- propano-sulfonato

Tofesilato 1,2,3,6-Tetrahidro-1,3-dimetil-2,6- dioxipurina-7- etanosulfonato

Tosilato p-Toluenosulfonato Triclofenato 2,4,5-Triclorofenolato Trolamina Trietanolamina

sonas; hay medicamentos destinados a combatirlas, pero su explotación comercial no es rentable y por ello se habla de medicamentos huérfanos. A menudo es muy difícil encontrar padres adoptivos, es decir, firmas comerciales capaces de interesarse por estas sustancias. Son ejemplos característicos la trientina, la 4-aminopiridina y la 3,4-diaminopiridina.

funcionales de la enfermedad; así, por ejemplo, la disnea

se corrige con opiáceos y el dolor articular se trata con sa- licilatos, la diarrea con bismúticos y la tos con noscapina o narcotina.

6.  EL EFECTO PLACEBO EN FARMACOLOGÍA

6.1.  Conceptos y definiciones

En latín placebo significa «yo complaceré» y se define como «cualquier procedimiento terapéutico (o el compo- nente de dicho procedimiento) que objetivamente no tenga acción específica para el proceso patológico en tratamien- to». El placebo debe distinguirse del efecto placebo, que puede o no producirse en una situación determinada. El efecto placebo se define como «el efecto psicológico, fi- siológico o psicofisiológico de cualquier fármaco o proce- dimiento aplicado con fines terapéuticos, que es indepen- diente o tiene una relación mínima con los efectos farmacológicos de la medicación o con los efectos especí- ficos del procedimiento y que actúa a través de un meca- nismo psicológico».

Se distinguen tres tipos de placebos:

1.  Sustancias inertes sin pretensiones, tales como el al- midón o la lactosa; a estas sustancias se les denomi- na placebos puros, aunque hay que tener en cuenta que la lactosa puede crear problemas de intolerancia digestiva en sujetos con déficit de lactasa.

2.  Pseudomedicamentos: extractos de plantas, minera- les, vitaminas innecesarias y, en general, la mayor parte de los medicamentos que en los Estados Uni- dos se despachan sin receta. Se denominan place- bos impuros.

3.  Efecto placebo que obligatoriamente acompaña a la acción farmacodinámica de agentes terapéuticos específicos.

Habitualmente, el placebo se administra a sujetos en- fermos, pero a veces se trata de voluntarios normales. En

cualquier caso se conocen como sujetos reactivos al place- bo a aquellos que responden con una modificación de su estado cuando se les administra un placebo, y no reactivos a los que no experimentan modificación alguna.

La dirección del cambio observado permite a su vez establecer dos grupos dentro de los sujetos reactivos al pla- cebo:

—  Sujetos reactivos al placebo positivos: son los que responden en la forma esperada con arreglo a la si- tuación planteada, experimentan una mejoría y acusan un efecto agradable, euforizante y estimu- lante.

—  Sujetos reactivos al placebo negativos: son los que responden en sentido opuesto al esperado. Si se trata de enfermos, su estado empeora y los efectos observados podrían interpretarse como efectos ad- versos o secundarios. Así se han descrito sequedad de boca, náuseas, sensación de pesadez, dificultad para concentrarse, obnubilación, rubor, relajación, cansancio, sueño, dolores epigástricos, mareos, palpitaciones, dermatitis medicamentosa, etc.

Los placebos actúan a través del sistema nervioso cen- tral. En los sujetos cuyo dolor se alivia con un placebo se ha observado que la naloxona, un antagonista de los recep- tores opiáceos, disminuye el efecto del placebo sobre el dolor, por lo que es probable que el placebo, al igual que la acupuntura, libere encefalinas y endorfinas agonistas natu- rales de los receptores opiáceos.

6.2.  Papel del placebo en terapéutica

Los placebos se utilizan mucho en ensayos clínicos y, en mayor medida de lo que generalmente se reconoce, en la práctica terapéutica habitual. En los ensayos clínicos los placebos son necesarios para que el investigador pueda dis- tinguir una respuesta debida a una propiedad específica del fármaco de la sensación general de bienestar que surge de la estrecha atención y el apoyo que se brindan al paciente. Con este fin se trata de que el placebo y el fármaco activo tengan el mismo aspecto, consistencia y sabor, de manera que el paciente o el médico no puedan distinguir fácilmen- te uno de otro. La decisión de usar un placebo o una sus- tancia activa conocida con fines comparativos en un ensa- yo clínico a veces plantea difíciles problemas éticos. Si el paciente tiene una enfermedad grave para la cual existe un tratamiento de eficacia comprobada, sería poco ético usar un placebo en el ensayo. Por otro lado, si existen dudas re- ales sobre la eficacia del tratamiento, o si se trata de una enfermedad leve, el placebo es generalmente la sustancia de comparación apropiada.

La otra situación en la que se usan los placebos, a sa-

biendas o no, es como principal tratamiento del paciente. En otro tiempo es probable que muchos de los «curaloto- do» de gusto desagradable prescritos por los médicos no tuvieran otro efecto que el de placebos. Algunos médicos y

la mayoría de los estudiantes de medicina consideran un poco en broma el uso de un placebo, que merecería un tra- tamiento más serio. Se ha demostrado que los placebos producen un efecto positivo en muchas enfermedades, so- bre todo para aliviar el dolor. Los ensayos clínicos han de- mostrado que los placebos pueden aliviar los dolores del parto, la cirugía o la angina de pecho. En general, el place- bo no es tan eficaz como una sustancia activa conocida, como la morfina, pero una proporción considerable de los que se alivian con la sustancia activa también experimen- tan alivio con el placebo.

La fluctuación espontánea de la gravedad de un proceso patológico también sirve de explicación de la eficacia de los placebos. Es más probable que el paciente consulte al médi- co cuando empeoran los síntomas de su enfermedad. Muchas enfermedades, aun las graves y progresivas como la esclero- sis múltiple, tienen un curso de remisión y exacerbación va- riable. La evolución natural de un paciente en el momento máximo de una exacerbación puede ser la mejoría, y el mé- dico y el fármaco utilizado se llevan el mérito. Los estadísti- cos denominan a este fenómeno como «regresión a la me- dia».

Resulta de especial importancia en relación con la eva- luación de fármacos utilizados para tratar la hipertensión arterial. Es muy probable que el paciente reciba el trata- miento cuando se encuentra en el extremo superior de la curva de distribución personal de la presión arterial, y la tensión de una consulta en el hospital hace que ésta au- mente aún más. Es probable que en consultas ulteriores la presión arterial sea inferior, porque el paciente se ha adap- tado a ella, y que haya habido una regresión hacia la media personal de la presión arterial. En algunos estudios de an- tihipertensivos suaves, el descenso de la presión con el pla- cebo fue más de la mitad del descenso observado con un diurético o un betabloqueante.

La combinación de la resolución espontánea de mu- chas enfermedades de poca importancia y el efecto place- bo de los medicamentos confiere al médico gran parte del crédito en el tratamiento del dolor y el malestar, y en in- fecciones leves, aun cuando las medidas específicas toma- das no hubieran contribuido a este resultado, y en algunas circunstancias podrían haber sido perjudiciales.

En muchos países no es posible explicar la frecuencia del uso de antibióticos, analgésicos suaves y tranquilizan- tes, como no sea suponiendo que se utilizan como place- bos. La fe del público en los curanderos de diferentes ti- pos, y en técnicas como la acupuntura, debe tener una base parecida. Teniendo en cuenta la eficacia de los placebos en algunas situaciones, los médicos deberían utilizarlos deli- beradamente para proporcionar una sensación de bienestar cuando no está indicada una sustancia activa o ésta no exista.

En muchos países, los organismos gubernamentales que controlan los medicamentos están empeñados en el es- fuerzo de asegurarse que las virtudes terapéuticas atribui- das a un medicamento estén justificadas por resultados ob- tenidos en ensayos clínicos controlados. Dado que, en casi cualquier circunstancia, no es probable que un placebo sea

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ni más ni menos eficaz que otro, estas sustancias no pue- den declarar acción terapéutica alguna. No ocurre así ne- cesariamente cuando se comparan placebos que tienen di- ferente color, consistencia o sabor. Cuando se administran placebos con la idea de que sirven para modificar el estado de ánimo, entonces es más probable que las tabletas de co- lor azul produzcan una sensación de depresión y las rojas levanten el ánimo.

Sin embargo, aun en los países desarrollados, se man- tienen en el mercado algunos placebos. En su gran mayo- ría, la población que presenta un estado de nutrición ade- cuado considera a las vitaminas según este criterio. Si un paciente está determinado a recibir alguna forma de trata- miento y el médico sabe que no lo necesita o que no exis- te un tratamiento útil, el uso de un preparado vitamínico puede ser el camino de escape. Lamentablemente, esto su- pone un engaño del paciente y a veces del médico. Es me- jor explicar que no obtendrá beneficios con los medica- mentos, aunque el resultado sea que el paciente recurra a otro médico que le recetará un placebo, pero con más fe.

Aun cuando a veces está justificado el uso de place- bos inertes, o por lo menos inofensivos, no ocurre lo mismo cuando se trata de utilizar como placebos fárma- cos potentes. Cuando la esperanza de que un medica- mento proporcione algún beneficio es prácticamente nula, la consideración que debe predominar es el daño que pueden causar todas las sustancias activas. Esto se aplica sobre todo a los hipnóticos, los analgésicos, los antibióticos y los tranquilizantes. Todos ellos se recetan con frecuencia en situaciones en las que es casi inexis- tente la posibilidad de que sirvan para algo, y en una pe- queña proporción de pacientes suelen ocasionar perjui- cios. No se deben utilizar como placebos fármacos activos potentes, con efectos colaterales tóxicos o sinto- máticos, aun cuando éstos sean poco frecuentes.

7.  RESUMEN

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8.  BIBLIOGRAFÍA

AMIFE (Asociación de Médicos de la Industria Farmacéutica Española): Los ensayos clínicos en España y su problemáti- ca. Giralt, Barcelona, 1978.

Armitage P: Sequential Medical Trials, 2nd Edition. Blackwell Scientific Publications. Oxford, London, 1975.

Avendaño C (Editor): Introducción a la química farmacéutica.

Interamericana/McGraw-Hill. Madrid, 1993.

Aznar J: Desarrollo de nuevos fármacos III: El ensayo clínico. En: Perspectivas terapéuticas con su fundamento farmaco- lógico. Farmacología General. J. Esplugues (Editor). Fun- dación García Muñoz, Sección Saber, Valencia, 1982; 360- 393.

Badia X, Rovira J: Evaluación económica de los medicamentos.

Luzán 5, S. A. de Ediciones, Madrid, 1994.

Bradford-hill A: Medical Ethics and controlled trials. Br Med J

1963; 1:1043-1049.

Carvajal A (Director): Farmacoepidemiología. Secretariado de Publicaciones de la Universidad de Valladolid, 1993.

Csaky TZ: Is there an identity crisis in Medical School Pharma- cology? J Med Educ 1976; 51:935-937.

Erill S: Metodología del estudio de fármacos en el hombre,

Avances en Terapéutica 1973; 4:54-71.

Flórez J: Organización de un Servicio Hospitalario de Farmaco- logía Clínica. Ponencia presentada en la IV Reunión Nacio- nal de la Asociación Española de Farmacólogos. Santiago de Compostela, 21-23 de mayo de 1979.

García de Jalón PD: La implantación de la farmacología clínica y la especialización en farmacología. Arch Fac Med Madrid 1975; 28(5):231-237.

GRUPO DE ESTUDIOS DE LA OMS: Farmacología Clínica: actividades, servicios y enseñanza. Serie de Informes Técni- cos n.o 446. Organización Mundial de la Salud, Ginebra, 1970.

Herxheimer A: Educating doctors to use drugs well. Br J Clin Pharmac 1976; 3:111-112.

Herxheimer A: Teaching Practical precribing and therapeutics,

Medical Teacher 1983; 5:16-18.

Korolkovas A, Burckhalter JH: Compendio esencial de química farmacéutica. Editorial Reverté, S. A. Barcelona, 1983.

Lachaux B, Lemoine P: Placebo: Un medicamento que busca la verdad. McGraw-Hill/Interamericana, Madrid, 1989.

Laporte JR, Tognoni G: Principios de epidemiología del medica- mento, 2.a ed. Masson-Salvat, Medicina, Barcelona, 1993.

Lasagna L (Editor): Clinical Pharmacology. International Ency- clopedia of Pharmacology and Therapeutics. Section 6, Per- gamon Press, Oxford, London, 1966.

Lasagna L: Clinical Pharmacology in the United States. A Perso- nal Reminiscence, Ann Rev Pharmacol Toxicol 1985; 25: 27-31.

Lobo F: Medicamentos: Política y economía. Masson, S. A. Bar- celona, 1992.

Malone PM, Mosdell KW, Kier KL, Stanovich JE: Drug infor- mation: A Guide for Pharmacists. Appleton & Lange, Stam- ford CT, 1996.

Matos L (Editor): Farmacoepidemiología, Xunta de Galicia, San- tiago de Compostela, 1995.

Melmon KL, Morrelli HF (Editors): Clinical Pharmacology: Ba- sic Principles in Therapeutics, 4th ed. McGraw-Hill New York, 2000.

Moreno A, Lucena MI: Farmacología clínica: Ensayo clínico, en:

Velázquez Farmacología, 16.a ed. 1993; 1189-1212.

Pérez-Accino CM, García I, Velasco A: Perspectivas sobre educa- ción en farmacología, Cienc. Pharm., 5(5): 1995; 210-214.

Pita E: Respuesta a los Placebos: Ventajas e inconvenientes, Me- dicine n.o 60. Segunda Serie, 1980; 114-126.

Sacristán JA, Badia X, Rovira J: Farmacoeconomía: Evaluación económica de medicamentos. Editores Médicos, S. A. Ma- drid, 1995.

Sánchez P: Farmacología de los placebos. Ponencias sobre Far- macología Clínica. Congreso de Medicina Interna 1974, 41- 48, Ediciones Sandoz, S.A.E., Barcelona, 1976.

Spilker B, Cuatrecasas P: La industria farmacéutica: Una visión interior. JR. Prous Editores Internacionales, Barcelona, 1992. Spilman EL, Spilman HW: A pair comparison study of nine ba-

sic science courses, J. Med. Educ., 1975; 51:667-671.

Valtueña O: Fármacos fundamentales (prólogo). Alhambra, Ma- drid, 1985.

Velasco A: Reflexiones sobre la enseñanza de la farmacología,

Farmacoterapia. 1994; 11(6): 246-248.

Velasco A: Sociología del medicamento: Factores que intervie- nen en su génesis, prescripción y consumo. Secretariado de Publicaciones e Intercambio Editorial de la Universidad de Valladolid, Valladolid 2000.

Velasco A: Reflexiones sobre la enseñanza de la Farmacología Clínica en la Facultad de Medicina de la Universidad de Va- lladolid, Noticias Médicas, 3807:46, 2002.

Velasco A: Veinticinco años como Catedrático de Farmacología (1976-2001). Algunas reflexiones, Derecho y Opinión, 9:643-658, 2001.

PRINCIPALES TEXTOS DE FARMACOLOGÍA Y FARMACIA CLÍNICA

Atkinson AJ, Daniels ChE, Dedrick RL y cols.: Principales of Clinical Pharmacology, Academic Press, San Diego, Lon- don, New York, 2001.

Baños JE, Farré M: Principios de Farmacología Clínica: Bases Científicas de la utilización de medicamentos, Masson, Bar- celona, 2002.

Bochner F, Carruthers J, Kampmann J y cols.: Manual de Far- macología Clínica, 2.o Edición. Salvat Editores S. A. Barce- lona, 1986.

George Ch J: Topics in Clinical Pharmacology. Kimpton, Pu- blisher, London, 1980.

Grahame-Smith DG, Aronson JK: Oxford Textbook of Clinical Pharmacology and Drug Therapy, 3rd ed. Oxford University Press, Oxford, 2002.

Herfindal ET, Gourley DR, Hart LLl (Editors): Clinical Phar- macy and Therapeutics, 4th. ed. Williams & Wilkins Co., Baltimore, 1988.

Laurence DR, Bennet PN: Farmacología clínica. Salvat Editores S.A., Barcelona, 1983.

Meyers FH, Jawetz E, Goldfien A: Farmacología Clínica, 4.a ed.

Editorial El Manual Moderno, S. A. México D.F. 1980.

Melmon KL, Morrelli HF, Hoffmann BB: and Nierenberg, DW: Clinical Pharmacology: Basic Principles in Therapeutics. 4th. ed, McGraw-Hill Inc., New York, 2000.

Reid JL, Rubin PC. Whiting B: Lecture Notes on Clinical Phar- macology. Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1982.

Ritter JM, Lewis LD, Mant TGK: A Textbook of Clinical Phar- macology, 3rd. ed. Edward Arnold, London, 1995.

Rogers HJ, Spector RG, Trounce JR: A Textbook of Clinical Pharmacology. Hodder and Stoughton, London, 1981.

Spector R: The Scientific Basis of Clinical Pharmacology: Prin- ciples and Examples. Little Brown Co., Boston, Toronto, 1986.

Speight TM (Editor): Avery's drug treatmemt: Principles and Practice of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 4th. ed. Adis Press, Aukland, Sidney, 1997.

Turner P, Richens A, Routledge Ph: Clinical Pharmacology, 5th. ed. Churchill Livingstone, Edinburgh, London, 1986.

Velasco A (Coordinador): Introducción a la Farmacología Clíni- ca, Simancas Ediciones, S. A. Valladolid, 1997.

Walker R, Edwards C (Editors): Clinical Pharmacy and Thera- peutics. Churchill Livingstone, Edinburgh, London, 1994.

CAPÍTULO 2

El ensayo clínico

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Jose Marquez

1.  CONCEPTO

En su definición más simple, el ensayo clínico podría con- siderarse como el estudio experimental de la eficacia y la tolerancia de los medicamentos en el ser humano. Su defi- nición legal viene especificada en la Ley del Medicamento (25/1990, art. 59) y en el artículo 2 del vigente Real De- creto 561/1993 (BOE 13 mayo 1993), que consideran en- sayo clínico toda evaluación experimental de una sustancia o medicamento, a través de su aplicación a seres humanos, orientada hacia alguno de los siguientes fines:

a)  Poner de manifiesto sus efectos farmacodinámicos o recoger datos referentes a su absorción, distribu- ción, metabolismo y excreción en el organismo hu- mano.

b)  Establecer su eficacia para una indicación terapéu- tica, profiláctica o diagnóstica determinada.

c)  Conocer el perfil de sus reacciones adversas y esta- blecer su seguridad.

Las administraciones sanitarias exigen a la industria químico-farmacéutica la realización de ensayos clínicos como requisito para el registro y la ulterior prescripción de los medicamentos por el médico y su venta o dispensación por el farmacéutico. Así se trata de controlar y asegurar la eficacia, seguridad y calidad de los medicamentos disponi- bles.

Antes de administrar los medicamentos en la terapéu- tica habitual es preciso cumplir estos objetivos éticos, cien- tíficos y administrativos, ya que los ensayos o experimen- tos preclínicos no garantizan la extrapolación de los datos de animales de laboratorio al ser humano. En cuanto a los efectos farmacológicos (farmacodinamia), la extrapolabili- dad suele ser mayor que respecto a los datos farmacociné- ticos, en cuyo caso son más frecuentes las diferencias de especie.

El ensayo clínico debe conciliar éticamente una serie de intereses legítimos, de la sociedad (obtención de nuevos medicamentos eficaces y seguros), de la industria químico- farmacéutica (obtención de medicamentos económicamen- te rentables), del paciente que voluntariamente se somete a estos ensayos (curación de su enfermedad sin correr ries- gos desproporcionados) y de los investigadores (obtención de respuestas válidas a los problemas que plantea el ensa- yo). De ahí que en los ensayos clínicos los principios éticos reconocidos mundialmente deban respetarse escrupulosa- mente. Nos referimos a los principios de autonomía, be- neficencia, no maleficencia y justicia. Para la aplicación de estos principios éticos, la Asamblea Médica Mundial aprobó en 1964 la denominada Declaración de Helsinki, cuya actualización más reciente se ratificó en Sudáfrica en 1996. El antecedente de estos cuerpos doctrinales fue el denominado Código de Nuremberg, propuesto a la comu- nidad médica mundial en 1947 a raíz del juicio a médicos del Grossdeutsches Reich imputados por experimentos

inhumanos. También en 1996 el Consejo de Europa firmó en Salamanca un Convenio de Derechos Humanos y Bio- medicina.

Con estas premisas se puede hoy asegurar que el ciu- dadano tiene amplias garantías de que sus derechos serán respetados en cualquier tipo de investigación biomédica.

2.  EL ENSAYO CLÍNICO Y SUS FASES DE REALIZACIÓN

La puesta en marcha de un ensayo clínico requiere que el medicamento que se ha de investigar obtenga del Ministe- rio de Sanidad y Consumo la calificación de producto en fase de investigación (PEI), una vez realizada una serie completa de estudios farmacológicos preclínicos sobre sus efectos, toxicidad y potencial terapéutico.

La primera vez que el medicamento se administra al ser humano requiere el diseño de un ensayo clínico deno- minado en fase 1, con el que se trata de establecer la segu- ridad del medicamento; adicionalmente se obtienen datos sobre los efectos biológicos y el metabolismo y se estable- ce el intervalo posológico aplicable al ser humano. Estos ensayos en fase 1 se llevan a cabo en un número reducido de voluntarios presumiblemente sanos, salvo en el caso de la investigación de antineoplásicos, que sólo se inicia en pacientes, pues sus efectos adversos son inaceptables para los sujetos sanos.

Contando con los datos obtenidos de esos ensayos se planean estudios en un número también reducido de pa- cientes seleccionados con la enfermedad que se pretende tratar. El objetivo de estos ensayos clínicos que se etique- tan de fase 2 es determinar la potencial eficacia y utilidad terapéutica del fármaco en estudio. En su transcurso se prueban pautas posológicas más precisas y pueden obte- nerse más datos farmacocinéticos, especialmente sobre la eliminación metabólica. Los farmacólogos clínicos deben estar especialmente preparados para llevar a cabo ensayos clínicos en fase 1 y 2. Más adelante se completa el estudio del medicamento con ensayos clínicos en fase 3, o de uti-

1.o Selección de la MUESTRA  Permite la inclusión de sujetos

idóneos, verifica su estado basal, orienta su posible estratificación. Es importante para el análisis estadístico

2.o lavado o BLANQUEO Período de washout, se suspende

toda medicación durante 2 días o más si es éticamente posible

3.o PREINCLUSIÓN: placebo o  Comprueba la sensibilidad de las

fármaco medidas y el cumplimiento del activo sujeto, establece medidas basales

4.o INICIO del PROTOCOLO Los sujetos se asignan aleatoriamente

a cada grupo muestral, se constituye la muestra definitiva

Figura 2.1. Procedimientos previos al inicio de un ensayo clínico.

lidad comparada. Se amplía el número de pacientes y se trata de determinar la seguridad y la eficacia del medica- mento en comparación con otro medicamento bien conoci- do.

Cuando ya se tiene suficiente información del medica- mento estudiado a través de los ensayos precedentes, la Administración decide si el medicamento puede ser auto- rizado. Los ensayos que pueden realizarse con medica- mentos ya autorizados se consideran de fase 4 y pueden te- ner diversos objetivos: comprobar nuevos usos posibles, verificar la eficacia y los efectos adversos en el inicio de su uso clínico masivo, y ampliar la información farmacociné- tica y farmacodinámica.

Cuando se inicia un ensayo clínico hay una serie de procedimientos previos que permiten principalmente se- leccionar la muestra y verificar la metodología de las me- didas que pretenden cuantificar los efectos farmacológicos (Fig. 2.1).

3.  METODOLOGÍA Y TIPOS DE ENSAYOS CLÍNICOS

El ensayo clínico es versátil en cuanto a la metodología que se puede emplear. La selección depende del tipo de respuesta que se espere, del tipo de enfermedad que se pre- tende modificar, de la reversibilidad del efecto esperado, etc.

Cuando el sesgo en la obtención de las respuestas es pequeño, con respuestas muy objetivas, el experimentador recoge directamente los datos del grupo experimental y co- noce qué tratamiento recibe cada paciente; es lo que se de- nomina ensayo abierto. Si los datos mensurables son sus- ceptibles de influencias subjetivas, se diseña el ensayo enmascarando la asignación de los sujetos al grupo experi- mental o de control; en tal caso, el ensayo se denomina cie- go o a ciegas, simple ciego cuando sólo el paciente desco- noce a qué grupo ha sido asignado, y doble ciego cuando tanto el paciente como el experimentador que recoge los datos desconocen el grupo al que aleatoriamente ha sido asignado el paciente.

En un ensayo clínico el medicamento en estudio pue- de no compararse en el mismo ensayo con otro medica- mento o tratamiento de referencia; en tal caso, el ensayo clínico se considera no controlado. El ensayo es controla- do si un tratamiento se compara con los efectos de la falta de tratamiento, con otro tratamiento o con un placebo, que sirve de control (controles concurrentes). En algunos ca- sos, el control utilizado ha sido la comparación con una en- fermedad de evolución y gravedad bien conocida anterior- mente (control histórico).

Según su técnica, los ensayos clínicos pueden responder a diversos formatos, con ventajas o inconvenientes depen- diendo de las características del ensayo, del medicamento y de la enfermedad. Las técnicas más conocidas responden a los ensayos paralelos, cruzados y secuenciales.

El ensayo clínico suele ser prospectivo, pero en ocasio- nes se han realizado estudios, más que ensayos, con datos de

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carácter retrospectivo. Cuando en la realización del ensayo clínico participan diversos centros médicos con un protoco- lo común, por ejemplo para obtener una muestra muy nu- merosa o para recoger suficiente casuística en enfermedades de baja incidencia, se habla de ensayos multicéntricos, tam- bién denominados cooperativos o colaborativos.

Es obvio que las condiciones del ensayo clínico muy sofisticadas, con criterios rigurosos de inclusión y exclu- sión, con seguimiento limitado, etc., difieren mucho de la forma en que se usan esos medicamentos en la clínica cuan- do la prescripción es generalizada. Para obtener datos váli- dos en estas situaciones de prescripción habitual a veces se realizan ensayos cooperativos con protocolos más laxos en los que participan muchos médicos que utilizan el trata- miento en estudio en su consulta habitual. Así se realizan los ensayos denominados naturalistas o pragmáticos.

El médico en su consulta habitual puede hacer acopio también de una valiosa experiencia científica sobre el uso de los medicamentos si planea su actuación terapéutica y la recogida y análisis de datos con cierto rigor científico. Esta práctica terapéutica puede considerarse un ensayo clínico, aunque imperfecto, y brindar información más válida que la mera impresión clínica que a menudo se arguye.

4.  EL ENSAYO CLÍNICO ABIERTO

Como se ha dicho, se trata del ensayo en el que tanto el médico que registra los datos como el paciente o volunta- rio sano conocen el grupo al que son asignados. Estos en- sayos se utilizan cuando el riesgo de introducir errores por sesgo en la medición o apreciación del resultado no existe, o éste es mínimo. Tiene una serie de ventajas que lo harían el método de elección si no existiesen también inconve- nientes que fuerzan a analizar cada caso. El método es muy simple y permite seguir una pauta natural de prescripción. El protocolo es muy flexible en cuanto a dosis o ritmo de administración, y sus facilidades lo hacen compatible con estudios a largo plazo. Si los efectos del tratamiento en es- tudio son claramente demostrables, en general se obtienen buenos resultados.

Como inconvenientes, quizá el principal es la falta de objetividad del experimentador, que puede introducir in- fluencias psicológicas (sesgo) favorables o desfavorables. Las muestras no suelen ser homogéneas; por ejemplo, si los efectos son muy subjetivos puede ser difícil valorar la eficacia. En muchos casos pesan más las desventajas que las ventajas de este diseño, y se considera que es preferible recurrir a mejores alternativas.

5.  ENSAYOS CLÍNICOS CON ENMASCARAMIENTO DE DATOS (CIEGOS, A CIEGAS)

En el ensayo ciego simple el paciente es asignado aleato- riamente a uno de los grupos del ensayo (tratamiento pro-

blema, tratamiento de referencia, placebo, grupo control) desconociendo dicha asignación. La ventaja y el objetivo básico de esta técnica son la exclusión de factores psicoló- gicos que puedan llevar a la apreciación de efectos subjeti- vos en las respuestas. Presenta notables dificultades que han de tenerse presentes al decidir: problemas de tipo psi- cológico, por el desconocimiento por parte del paciente so- bre la medicación que está recibiendo; en este desconoci- miento puede ser mayor la influencia del médico (que puede ser favorable o desfavorable al tratamiento). Si se precisa un placebo, la dificultad técnica para prepararlo puede ser grande, y el paciente puede llegar a reconocerlo, incluso cuando se requiere asemejar tanto al fármaco que se le dote de alguno de sus efectos adversos más percepti- bles (nocebo).

En el método doble ciego, además del paciente, el res- ponsable de recoger los datos exploratorios o analíticos que cuantifican el efecto también desconoce el grupo a que se asigna a cada paciente. Así se evita el sesgo en am- bos, médico experimentador y paciente, pues se sabe que el médico suele tener impresiones en pro o en contra del tratamiento analizado que puede transmitir incluso invo- luntariamente a sus mediciones. Aunque con esta técnica se obtienen buenos resultados si se valoran los efectos subjetivos, los resultados son más difíciles de demostrar con escalas analógicas. El ensayo doble ciego es más di- fícil de realizar que las modalidades anteriores. Hay que proveer mecanismos de seguridad que eviten el riesgo de accidentes, por ejemplo, suprimir el enmascaramiento ante cualquier reacción adversa de alguna importancia. El diseño es más rígido que en otros casos. El efecto ciego a veces puede ser anulado si se producen efectos farmaco- lógicos o adversos tan característicos que puedan ser adi- vinados por el médico o el paciente, con lo que se supri- me el enmascaramiento. Con esta técnica puede aumentar el efecto placebo pero no necesariamente disminuye la autosugestión del médico.

Hoy se considera que siempre que sea posible, el en-

sayo clínico óptimo sería un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado.

6.  ENSAYOS PARALELOS Y ENSAYOS CRUZADOS

Son dos variedades metodológicas del ensayo clínico con control interno para cada grupo, pues el tratamiento va pre- cedido de un período de lavado sin tratamiento, con place- bo o con tratamiento de referencia si éticamente no debe quedar el paciente desprotegido (Fig. 2.2). El ensayo para- lelo, también denominado 2×1, es uno de los diseños más frecuentes. En él se comparan dos tratamientos en dos gru- pos de pacientes; cada grupo recibe un único tratamiento. Los tratamientos son uno en estudio, y el otro, tratamiento control, placebo, o incluso control sin tratamiento. En el ensayo cruzado, o 2×2, se comparan dos tratamientos en dos grupos de pacientes, pero cada uno de ellos recibe en secuencia ambos tipos de tratamiento intercalando un pe-

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TRATAMIENTO A DOSIS D1, D2, D3

GRUPO TRATAMIENTOS 

BLANQUEO

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BLANQUEO

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TRATAMIENTO B No tratado, tratamiento control, placebo

4 semanas  8 semanas

TRATAMIENTO A  TRATAMIENTO B BLANQUEO

C D

  B

  B

  D C

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TRATAMIENTO B

Conclusión: A mejor, igual o inferior a B

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TRATAMIENTO A

Figura 2.3. Diseño del cuadrado latino para el ensayo de cuatro tratamientos diferentes (uno puede ser control o placebo) en cuatro grupos de pacientes. Los cuatro tratamientos (A, B, C y D) se apli- can secuencialmente de forma que cada tratamiento se aplique antes

Figura 2.2. Diseño de los ensayos paralelos (2×1) y cruzados (2×2). En el período de lavado se suspende la medicación; si ética- mente no es posible, se mantiene un tratamiento de base sobre cuyo efecto debe valorarse el de la medicación ensayada. Se ensayan dos tratamientos en una (2×1) o dos (2×2) secuencias.

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ríodo de lavado entre los dos tratamientos. Estos dos tipos de ensayos pueden realizarse con una sola dosis del medi- camento estudiado o con varias dosis crecientes que se prueban sucesivamente. El período de lavado suele ser in- ferior a 4 semanas, mientras que cada secuencia de trata- miento suele durar al menos 8 semanas.

Los ensayos paralelos y cruzados se pueden realizar en el tratamiento de enfermedades crónicas, estables y fre- cuentes, que en su evolución no presentan cambios espon- táneos (p. ej., son de uso frecuente para fármacos antihi- pertensivos). El efecto del fármaco no debe ser permanente y debe desaparecer tras el período de lavado o al cesar la medicación, cuando el diseño es cruzado.

El ensayo paralelo 2×1 es el único viable cuando la en-

fermedad sufre cambios en el tiempo, cuando los trata- mientos son curativos o tienen que ser prolongados o sus efectos aparecen a largo plazo, y cuando las variables eva- luadas establecen un punto final definitivo (p. ej. acciden- te cerebrovascular, infarto agudo de miocardio). Los ensa- yos paralelos y cruzados han de aumentar el número de pacientes incluidos si se desea reducir la variación interin- dividual, o contrarrestar los efectos de los datos incomple- tos, abandonos, o las observaciones extremas. Con este fin y para facilitar el reclutamiento de voluntarios o la realiza- ción del ensayo, se diseñan como ensayos multicéntricos los realizados en enfermedades raras, poco frecuentes, de medicación difícil, o de seguimiento laborioso o costoso.

7.  ENSAYO CRUZADO DE CUATRO VÍAS (4×4). CUADRADO LATINO

Es una modalidad del ensayo cruzado aplicable a enferme- dades crónicas y recidivantes, que requieren tratamiento continuo, como hipertensión, reumatismo, migraña, ulcus gastroduodenal o enfermedad de Parkinson. Se compara

y después de cada uno de los otros, a fin de verificar su influencia mutua.

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en este tipo de estudio el efecto de cuatro tratamientos di- ferentes, uno de los cuales puede ser control o placebo, en cuatro grupos distintos de pacientes; el diseño se realiza de forma que cada paciente haya recibido siempre, antes y después de cada tratamiento, los otros tres tratamientos que se están estudiando. La asignación de los tratamientos a cada grupo se realiza aleatoriamente y se facilita utilizan- do el denominado cuadrado latino equilibrado (Fig. 2.3). Este tipo de ensayo se denomina equilibrado y puede dise- ñarse para tres tratamientos diferentes (ensayo cruzado de tres vías, 3×3) o para más de dos tratamientos. Uno de los tratamientos ensayados en cualquiera de estos diseños pue- de ser el control o el placebo.

Esta técnica de ensayo clínico tiene algunas ventajas que en ciertos casos no compensan sus inconvenientes: permite evaluar los mismos tratamientos en diferente se- cuencia y hacer una comparación interindividual de los efectos al aplicar los distintos tratamientos en el mismo grupo de pacientes, y reduce la variabilidad interindivi- dual.

Entre sus inconvenientes cabe citar la posible existencia de efectos «Asecuencia» o efectos residuales de cada trata- miento que pueden influir en el siguiente. Aunque se reali- ce de forma enmascarada, puede que el sujeto identifique el tratamiento al reconocer determinados efectos o su inte- rrupción. Al tener mayor duración, el coste y el riesgo de abandono aumentan y el reemplazo de las bajas es difícil. Además, el seguimiento del efecto es limitado al sucederse los distintos tratamientos. Este diseño requiere que la en- fermedad objeto de los tratamientos sea de evolución esta- ble y reaparezca al suspender la medicación.

8.  ENSAYOS PAREADOS

Suelen realizarse para comparar el efecto de dos fármacos, o de un tratamiento y un control o placebo, cuando el pun- to final puede ser fácilmente identificado como mejoría (o ausencia de mejoría), o respuesta positiva o no al trata-

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MEDICACIÓN A

A = B, 10 mejoraron con ambos tratamientos, 6 no mejoraron con ninguno

A mejor que B, 19 mejoraron con A

B mejor que A, 5 mejoraron con B

Figura 2.4. Ensayo pareado para comparación de dos tratamientos en 40 pares de pacientes (n=80). Se concluye que la eficacia de ambos tratamientos es semejante en el 40 % de los pacientes, 47.5

% mejoran más con A y 12.5 % mejoran más con B; por tanto, el tratamiento A sería algo mejor que el tratamiento B, pero algunos pacientes responden igualmente bien a A que a B y otros responden mejor al tratamiento B.

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miento. Se llevan a cabo en cuatro grupos de pacientes lo más homogéneos que sea posible en cuanto a sus caracte- rísticas fisiopatológicas (Fig. 2.4). Un diseño similar per- mite verificar la interacción de dos tratamientos en cuanto a su eficacia (Fig. 2.5). El diseño pareado posibilita la iden- tificación de las características de los pacientes que res- ponden bien o mal a un determinado tratamiento (edad, sexo, síntomas), y establecer subgrupos de pacientes en los que sea selectiva la indicación de un tratamiento. En el ejemplo reseñado para la interacción de dos tratamientos se comparan en cuatro grupos de 25 pacientes hipertensos cuatro modalidades de tratamiento antihipertensivo: dosis baja de un diurético tiazídico, betabloqueante, asociación de betabloqueante + diurético, y tratamiento no farmacoló- gico, que sirve de grupo de control; las características de los pacientes deben permitir que la inclusión de este grupo de control no esté reñida con la ética.

9.  ENSAYOS SECUENCIALES

En ocasiones, los efectos de un fármaco son tan claros antes de terminar un ensayo clínico que no es ético seguir

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BETABLOQUEANTE

Figura 2.5. Distribución para el ensayo pareado de la interacción entre dos tratamientos en pacientes hipertensos (n-100). Si en 10 pacientes ambos tratamientos fueron igualmente eficaces, en 18 el diurético fue mejor que el betabloqueante, en 14 ocurrió lo contra- rio, en 20 la asociación fue más eficaz que el diurético solo y en 38 lo fue más que el betabloqueante solo, se puede concluir que en el 58 % de los pacientes la asociación es más eficaz (para los pacientes de las características seleccionadas) que las tiazidas o el betablo- queante como tratamiento único.

tratando el grupo de control con placebo o con un trata- miento de referencia diferente. Lo inverso ocurriría si apa- reciesen efectos adversos importantes. Esta técnica de di- seño secuencial con un adecuado tratamiento estadístico permite suspender el estudio desde el momento en que el resultado sea estadísticamente significativo. Así se acorta el tiempo del estudio, el coste se reduce, y se evita que al- gunos pacientes lleguen a recibir un tratamiento menos efi- caz (Fig. 2.6).

Los estudios secuenciales se utilizan para comparar dos tratamientos asignados aleatoriamente, con técnica de doble ciego. Requieren que el resultado del tratamiento sea inmediato y permita una calificación cualitativa. Ante un resultado significativo para rechazar la hipótesis nula con una P< 0.05, el diseño prevé la interrupción prefijada del estudio. Pueden aplicarse para la evaluación terapéutica de antieméticos, analgésicos, cólico nefrítico, crisis asmática, estado convulsivo, migraña, etc. Tienen la ventaja de pre- cisar un número pequeño de casos y una duración breve, con lo que el coste y el riesgo de efectos adversos y aban- donos son inferiores que en otro tipo de diseño.

A pesar de su atractivo, los diseños secuenciales tienen algunos inconvenientes: requieren que los resultados del tratamiento analizado aparezcan rápidamente y sean de ob- servación simple, y exigen fijar los límites del ensayo; ade- más, presentan dificultades técnicas y al progresar se pue- den plantear problemas éticos a medida que se perfila una tendencia favorable o desfavorable en uno de los trata- mientos estudiados. Con este diseño no es posible detectar pequeñas diferencias de eficacia entre dos tratamientos y es difícil obtener pares de pacientes homologables (difi- cultad también presente en los ensayos pareados y, en me- nor grado, en los ensayos paralelos). El diseño no es apli- cable a tratamientos prolongados, cuando los datos clínicos se obtengan cifrados (p. ej., medida de presión arterial con el tensiómetro random-zero) y si la evaluación de eficacia se basa en la apreciación de varios parámetros.

10.  ENSAYOS MONOCÉNTRICOS

Y MULTICÉNTRICOS O COOPERATIVOS

El ensayo monocéntrico se realiza por un grupo de investi- gadores en un centro único. Cuando se requiere reclutar a un gran número de pacientes debido a la naturaleza del es- tudio o cuando la enfermedad cuyo tratamiento se prueba sea poco frecuente, puede plantearse el ensayo clínico con la participación de varios grupos de investigadores. Así, los distintos grupos dentro de un país o con participación internacional proporcionan la cifra de pacientes necesaria o un número suficiente de casos para llevar a cabo este estu- dio denominado entonces multicéntrico o cooperativo. En la terapéutica cardiovascular son frecuentes este tipo de es- tudios, que suelen identificarse con acrónimos que los de- finen, por ejemplo, STOP-H: Swedish Trial in Old Patients with Hypertension; CAST: Cardiac Arrhythmia Suppre- ssion Trial.

35 35

30 30

25 25

20 20

15 15

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10 10

5 5

0

0 5 10

A

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15 20 25 30 35

N.o de pares tratados

0

0 5 10

B

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15 20 25 30 35

N.o de pares tratados

Figura 2.6. Dos ensayos clínicos secuenciales. En cada par de pacientes si el tratamiento A es igual de eficaz que B, no se marca ninguna casilla. Si A es mejor que B se marca una casilla hacia arriba, y si B es mejor que A se marca una casilla hacia la derecha. Cuando se alcanza el límite * se da por terminado el ensayo. En el ensayo A se realizaron pruebas en 66 pacientes, en 6 casos A = B, en 20 casos A fue mejor que B, y en 7 B fue mejor que A. Se concluye que el tratamiento A es mejor que el B (p < 0.05). En el ensayo B se realizaron 35 ensayos en 70 pacientes; en 3 casos A fue igual que B, A fue mejor que B en 9 casos, y B fue mejor que A en 23 casos. Se incluye que el tratamiento B es mejor que el A (p < 0.05).

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Entre las ventajas de los ensayos multicéntricos cabe citar el reclutamiento de un gran número de pacientes y la reducción al mínimo de errores locales, con lo que los da- tos adquieren valor predictivo general. Entre sus inconve- nientes los principales son la dificultad y el coste de su or- ganización, y la posibilidad de introducir errores por diferencias de actuación en los diferentes grupos. Esto re- quiere una coordinación y una supervisión eficaces. Algu- nos de los ensayos que se plantean como multicéntricos pueden a veces tener más o menos encubiertos unos obje- tivos de promoción.

11.  ENSAYOS PRAGMÁTICOS

O NATURALISTAS. ENSAYOS IMPERFECTOS

Los grupos de farmacología clínica de Lasagna, Sjoqvist y Tognoni en EE.UU., Suecia e Italia, respectivamente, in- trodujeron este tipo de ensayo clínico alternativo que pue- de aportar información menos sofisticada pero más aplica- ble sobre tratamientos nuevos o de uso habitual. Este tipo de ensayos no excluye a los ensayos clínicos del tipo de los descritos, pero es menos exigente en sus requisitos.

Se realizan reclutando un gran número de investigado- res que recogen datos de un determinado planteamiento te- rapéutico, respetando unos requisitos mínimos comunes, con lo que es aplicable a muchos de sus pacientes habitua-

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les. Los datos son ulteriormente estratificados y valorados por el equipo organizador y coordinador del estudio.

Así, la investigación de un determinado tratamiento se adapta a la realidad clínica e incluye pacientes con enfer- medades coexistentes, con politerapia e incluso con auto- medicación, y grupos especiales, como mujeres y niños, frecuentemente excluidos en muchos ensayos clínicos. Las condiciones de cumplimiento son menos controladas y la observación de los resultados del tratamiento puede abar- car períodos más largos.

Se ha calculado en términos muy generales que casi la mitad de la información sobre los efectos útiles y adversos de los medicamentos procede de los ensayos clínicos, y otro tanto se ha aprendido en el uso clínico general. Esto podría llevar a que el médico en su práctica diaria conside- re