Síndrome de Sjögren: Segunda edición

Por Editorial Universidad del Rosario

El síndrome de Sjögren es una enfermedad autoinmune sistémica que afecta principalmente a las mujeres luego de la cuarta década de la vida. Se caracteriza por la resequedad de las mucosas, principalmente ocular y oral. Puede presentarse como una entidad única o coexistir con otras enfermedades autoinmunes (Poliautoinmunidad).
Esta segunda edición del Síndrome de Sjögren cuenta con la participación de ochenta y cuatro autores, expertos en cada de uno de los temas abordados en cuarenta y tres capítulos, agrupados en seis secciones que tratan la definición de la enfermedad y los aspectos históricos, el compromiso oral y oftalmológico, la inmunopatogénesis, las manifestaciones clínicas y sistémicas, la relación con el medio ambiente (ecología autoinmune) incluyendo los virus, la crioglobulinemia y la linfoproliferación, el diagnóstico diferencial, el tratamiento local y sistémico.
Esta es una obra útil para los estudiantes de medicina, los residentes de diversas especialidades médicas y quirúrgicas, médicos internistas y especialistas en todas las áreas involucradas en la atención de pacientes con síndrome de Sjögren. El libro es rico en tablas y figuras que hacen su lectura amena y facilitan su comprensión.

• Idioma: Español
• Editorial: Editorial Universidad del Rosario
• Fecha de lanzamiento: 10 abr 2017
• ISBN: 9789587388404

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Resumen

Síndrome de Sjögren. Segunda edición

El síndrome de Sjögren es una enfermedad autoinmune sistémica que afecta principalmente a las mujeres luego de la cuarta década de la vida. Se caracteriza por la resequedad de las mucosas, principalmente ocular y oral. Puede presentarse como una entidad única o coexistir con otras enfermedades autoinmunes (Poliautoinmunidad).

Esta segunda edición del Síndrome de Sjögren cuenta con la participación de ochenta y cuatro autores, expertos en cada de uno de los temas abordados en cuarenta y tres capítulos, agrupados en seis secciones que tratan la definición de la enfermedad y los aspectos históricos, el compromiso oral y oftalmológico, la inmunopatogénesis, las manifestaciones clínicas y sistémicas, la relación con el medio ambiente (ecología autoinmune) incluyendo los virus, la crioglobulinemia y la linfoproliferación, el diagnóstico diferencial, el tratamiento local y sistémico.

Esta es una obra útil para los estudiantes de medicina, los residentes de diversas especialidades médicas y quirúrgicas, médicos internistas y especialistas en todas las áreas involucradas en la atención de pacientes con síndrome de Sjögren. El libro es rico en tablas y figuras que hacen su lectura amena y facilitan su comprensión.

Palabras clave: Síndrome de Sjögren, enfermedades de las glándulas salivales, autoinmunidad, enfermedades autoinmunes, inmunopatogénesis, poliautoinmunidad, epidemiología, tratamiento.

Abstract

Sjögren’s Syndrome. Second edition

Sjögren’s Syndrome is a systemic autoimmune disease that principally affects women over 40. It is primarily characterized by an unusual dryness of the mucous membranes, particularly in the eyes and mouth. It may present independently or in combination with other autoimmune diseases (polyautoimmunity).

Eighty-four authors contributed to this second edition of Síndrome de Sjögren (Sjögren’s Syndrome), including experts in all the topics that are addressed in its 43 chapters, grouped into six sections defining the disease and its history, its adverse oral and ophthalmological effects, it’s immunopathogenesis, its clinical and systemic manifestations, its relationship to the environment (autoimmune ecology) including viruses, cryoglobulinemia and lymphoproliferation, its differential diagnosis, and its local and systemic treatment.

This work will be useful for medical students, residents in various medical and surgical specialties, internists, and specialists in all areas involved in treating patients suffering from Sjögren’s Syndrome. Visual aids including many figures and tables help make the text engaging and comprehensible.

Keywords: Sjögren’s Syndrome, salivary gland diseases, autoimmunity, autoimmune diseases, immunopathogenesis, polyautoinmunity, epidemiology, treatment.

Para citar este libro

Anaya JM, Sarmiento-Monroy JC, García-Carrasco M (eds.) (2017). Síndrome de Sjögren. Segunda edición. Bogotá: Editorial Universidad del Rosario.

DOI: dx.doi.org/10.12804/tm9789587388411

Síndrome de Sjögren

Segunda edición

Juan-Manuel Anaya

Juan Camilo Sarmiento-Monroy

Mario García-Carrasco

- Editores académicos -

Anaya, Juan-Manuel y otros

Síndrome de Sjögren / Juan-Manuel Anaya, Juan Camilo Sarmiento-Monroy, Mario García-Carrasco: (editores académicos). Segunda edición. -- Bogotá: Editorial Universidad del Rosario, 2017.

xi, 578 páginas -- (Colección Textos Escuela de Medicina y Ciencias de la Salud)

Incluye referencias bibliográficas.

Síndrome de Sjögren / Enfermedades de las glándulas salivales / I. Sarmiento-Monroy, Juan Camilo / II. García-Carrasco, Mario / III. Universidad del Rosario. Escuela de Medicina y Ciencias de la Salud / IV. Título / V. Serie.

616.316      SCDD 20

Catalogación en la fuente – Universidad del Rosario. Biblioteca

   JDA     marzo 8 de 2017

Hecho el depósito legal que marca el Decreto 460 de 1995

Colección Textos Escuela de Medicina y Ciencias de la Salud

©  Editorial Universidad del Rosario

©  Universidad del Rosario, Escuela de Medicina y Ciencias de la Salud

© Varios autores

Editorial Universidad del Rosario

Carrera 7 Nº 12B-41, oficina 501 • Teléfono 297 02 00

editorial.urosario.edu.co

Segunda edición: Bogotá D.C., abril de 2017

ISBN: 978-958-738-839-8 (impreso)

ISBN: 978-958-738-840-4 (epub)

ISBN: 978-958-738-841-1 (pdf)

Coordinación editorial: Editorial Universidad del Rosario

Diseño y diagramación: Elizabeth E. Cruz Tapias

Desarrollo ePub: Lapiz Blanco S.A.S.

Hecho en Colombia

Made in Colombia

Los conceptos y opiniones de esta obra son de exclusiva responsabilidad de sus autores y no comprometen a la universidad ni sus políticas institucionales.

Fecha de evaluación: 19 de septiembre de 2016

Fecha de aceptación: 01 de marzo de 2017

Todos los derechos reservados. Esta obra no puede ser reproducida sin el permiso previo por escrito de la Editorial Universidad del Rosario.

Juan-Manuel Anaya, MD, PhD.

Médico especialista en Reumatología e Inmunología y Doctorado en Biología. Profesor titular y director del Centro de Estudio de Enfermedades Autoinmunes (CREA), Escuela de Medicina y Ciencias de la Salud, Universidad del Rosario, Bogotá, Colombia. Miembro de la Academia Nacional de Medicina de Colombia.

Juan Camilo Sarmiento-Monroy, MD, MSc.

Médico especialista en Epidemiología y Máster enEnfermedades Autoinmunes. Profesor auxiliar del Centro de Estudio de Enfermedades Autoinmunes (CREA), Escuela de Medicina y Ciencias de la Salud, Universidad del Rosario, Bogotá, Colombia.

Mario García-Carrasco, MD, PhD.

Médico especialista en Reumatología y Doctorado en Autoinmunidad. Profesor titular e investigador de Reumatología e Inmunología en la Facultad de Medicina de la Benemérita Universidad Autónoma de Puebla. Director de la Unidad de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas en el Hospital General Regional número 36 del Instituto Mexicano del Seguro Social, Puebla, México.

Esta obra no hubiera sido posible sin la participación

de muchas personas que desde la concepción de la misma

hasta su impresión final fueron esenciales.

Quisiéramos agradecer en particular a Elizabeth E. Cruz Tapias

por el diseño y diagramación, a Adriana Rojas-Villarraga

por su acompañamiento e inspiración en las etapas iniciales;

a la Editorial Universidad del Rosario y muy especialmente

a Juan Felipe Córdoba e Ingrith Torres.

Así mismo, agradecemos a todos los autores de capítulos

por su compromiso y generosidad. Finalmente, queremos agradecer

también y dedicar este libro a nuestras familias y a los pacientes.

1

Capítulo 1

¿Qué es el síndrome de Sjögren y por qué es importante?

Juan-Manuel Anaya

Introducción

El síndrome de Sjögren (SS) es una enfermedad crónica, autoinmune, caracterizada por la resequedad de mucosas, principalmente oral (xerostomía) y ocular (xeroftalmía), debido a la disminución o ausencia de secreciones glandulares (1). La hiposecreción glandular es el resultado de mecanismos tanto de interacción celular (infiltrado linfoplasmocítico) como humoral (autoanticuerpos y mediadores inflamatorios solubles). El carácter autoinmune de la enfermedad es dado por la evidencia de respuesta linfocitaria crónica y patológica, tanto B: presencia de autoanticuerpos (en suero y saliva), como T: infiltrado linfocitario evidente en glandulars salivales. En efecto, para caracterizar un paciente con SS se debe confirmar el carácter inflamatororio de la resequedad mediante el análisis histopatológico de las glándulas salivales, en donde, necesariamente se observa un infiltrado linfoplasmocítico benigno, focal, periductal, y con una magnitud importante en la mayoría de los acinos examinados. Esta inflamación puede ser responsable del aumento de volumen de las glándulas salivales (parótidas y submaxilares) y, con menos frecuencia, de las glándulas lagrimales.

Inicialmente definido como una exocrinopatía autoinmune (2), el SS es considerado actualmente como una epitelitis autoinmune, dado que el epitelio de las glándulas exocrinas es el blanco de la respuesta inflamatoria (3). Por esta razón, prácticamente todas las glándulas exocrinas se pueden ver afectadas en un paciente con SS. La respuesta inflamatoria local es el origen de mediadores solubles que, una vez en la circulación, son responsables de los síntomas y signos extra-glandulares o no exocrinos. El SS es, por lo tanto, una enfermedad sistémica, con importante repercusión sobre el estado físico, psicológico y social (Tabla 1).

Tabla 1. ¿Por qué es importante el SS?

No obstante, no todo paciente con síntomas secos sufre de SS. En la Tabla 2 están resumidas otras causas de síntomas secos y de parotidomegalia, que deben ser consideradas dentro del diagnóstico diferencial de SS.

Tabla 2. Diagnóstico diferencial del compromiso oral y ocular del SS. *Generalmente unilateral.

Síntomas secos

XEROFTALMÍA

Las personas que tienen xeroftalmía sienten irritación, quemazón y tienen la sensación de arena en los ojos; los párpados pueden adherirse entre sí. La xeroftalmía es un problema relativamente común y poco diagnosticado que puede ser el resultado de varias condiciones tales como la edad y el uso de ciertos medicamentos (Tabla 2). Aunque la xeroftalmia se observan con más frecuencia en las personas de edad, personas jóvenes también pueden tener este síntoma. Es importante recordar que tener el ojo seco no es normal, y que cerca del 60% de las personas que consultan al oftalmólogo por ojo seco sufren de SS. La evaluación del paciente con xeroftalmia es descrita en detalle en el Capítulo 7.

XEROSTOMÍA

El componente oral del SS está caracterizado por una sensación de sequedad acompañada de sed y dificultad para masticar (4). La boca seca se puede acompañar también de cambios en la voz, la que puede tornarse ronca y/o débil; también se puede hacer difícil la deglución. Más allá del problema obvio inicial de la sequedad, pueden presentarse otros síntomas no tan evidentes. A veces puede disminuirse la agudeza del gusto, la cual puede o no estar asociada con la alteración del olfato. Cuando hay sequedad, hay una mayor posibilidad de desarrollar caries y enfermedad periodontal. Un análisis de las glándulas salivales y la saliva, así como de las manifestaciones orales de la enfermedad son detallados en los Capítulos 3-5.

Además de la xerostomía y xeroftalmía, los pacientes con SS pueden presentar otros síntomas secos como xerodermia (piel seca), xeromicteria (sequedad de la mucosa nasal), etc. (Tabla 3) (5).

Tabla 3. Definición de subgrupos de compromiso exocrino y su relación con las manifestaciones clínicas del SS

El compromiso pulmonar es investigado por interrogatorio, examen físico y radiografía de tórax. La tomografía y las pruebas de función pulmonar se realizan a juicio médico. La xerotráquea/tos es importante evaluarla en función de la presencia o antecedente de tabaquismo o de enfermedad profesional. La disfagia se evalúa por interrogatorio. Se considera la presencia de gastritis asociada a la enfermedad cuando, además de síntomas de epigastralgia, la endoscopia digestiva y la biopsia son confirmatorias, y se descarta infección activa por Helicobacter pylori. La hepatitis autoinmune se registra por el aumento de transaminasas, la presencia de anticuerpos anti-músculo liso y biopsia hepática en favor de este diagnóstico, así como por ausencia de serología para hepatitis viral A, B, y C. La cirrosis biliar primaria es sospechada en caso de colestasis y/o presencia de anticuerpos antimitocondriales; su confirmación es histopatológica. Adaptado de Oxholm et al. (5).

Autoanticuerpos

Una de las características de autoinmunidad en el SS es la presencia de autoanticuerpos. La mayoría (85%) de los pacientes con SS presentan anticuerpos antinucleares (AAN) en el suero, siendo los patrones homogéneo y moteado los más frecuentemente observados (6,7). También se observa factor reumatoide (FR) en cerca del 50% de los pacientes (independientemente de las manifestaciones articulares o de si se trata de un SS con artritis reumatoide). Los pacientes con sospecha de SS que presenten AAN deben ser investigados para anticuerpos anti-Ro/SS-A y anti-La/SS-B.  De la misma manera se debe solicitar el análisis de anticuerpos anti-DNA nativo y anti-Sm. Estos dos últimos autoanticuerpos están ausentes en el SS y son característicos del lupus eritematoso sistémico (LES).

Los anticuerpos anti-Ro se unen a dos proteínas relacionadas entre sí, de un peso molecular de 60 y 52 kD unidas al ácido ribonucléico (ARN) en el citoplasma humano. La función biológica de las proteínas Ro es desconocida. Los anticuerpos anti-La reconocen una fosfoproteína nuclear de 47 kD, que funciona como factor auxiliar en la fase terminal de la transcripción, induciendo cambios conformacionales en la ARN polimerasa III (8). La prevalencia de los anticuerpos anti-Ro en sueros de pacientes con SS primario varía entre el 40 y 80%, y la presencia de los anticuerpos anti-La varía entre el 30 y 60%. Estos rangos en la seroprevalencia se deben a los diferentes métodos usados para detectar dichos anticuerpos. Los métodos inmunoenzimáticos (ELISA) ofrecen una buena ayuda diagnóstica dada su alta sensibilidad y especificidad. Si bien la presencia de anticuerpos anti-Ro/SS-A y anti-La/SS-B son de ayuda diagnóstica, los niveles de éstos no varían significativamente durante el curso de la enfermedad, por lo tanto su determinación repetida no es necesaria en el seguimiento clínica (7,9). En los capítulos 18 y 19 se presenta un análisis de la utilidad clínica de los autoanticuerpos en el SS.

Diagnóstico

Para diagnosticar el SS hay varias pruebas disponibles. Ellas incluyen un examen cuidadoso de los ojos, la medida de la producción lagrimal, de la saliva, el examen de las glándulas salivales, y la biopsia de las glándulas salivales menores para determinar la presencia de infiltrado inflamatorio. Este último examen, a nuestro juicio, es el principal criterio de diagnóstico, siempre y cuando su realización e interpretación sean adecuadas (Tabla 4). También se debe examinar la presencia de autoanticuerpos séricos.

Tabla 4. Utilidad de la biopsia de glándula salival para el diagnóstico de SS. SAF: sialoadenitis focal; SAC: sialoadenitis crónica; SS: síndrome de Sjögren.

Existen varios criterios de clasificación diagnóstica de la enfermedad, dicutidos en el capítulo 36. No obstante los criterios Europeos continuan siendo los más utilizados actualmente (10), con una sensibilidad del 93.5% y especificidad del 94% (11). Aunque existen otros criterios de clasificación (12,13), con menor sensibilidad y similar especificidad que los Europeos, aquellos no han sido validados. Nuestro grupo utiliza los criterios Europeos exigiendo la positividad de la biopsia de glándulas salivales. De hecho, el 15% de los pacientes con SS pueden escapar a la detección de autoanticuerpos por los métodos utilizados rutinariamente (7).

En la mayoría de los casos son los síntomas secos los que motivan la consulta del paciente. Sin embargo, dado que estos síntomas pueden ser subestimados, no es raro que el SS sea diagnosticado delante de un paciente con compromiso distinto a la xerostomía o xeroftalmia (14).

El SS afecta principalmente a la mujer, entre la cuarta y quinta década de la vida, no obstante, puede observarse en niños (SS juvenil) (15) y en hombres (16,17), con similares características clínicas. La principal forma de presentación del SS en adultos es con síntomas secos, mientras la parotidomegalia es la forma de presentación más frecuente del SS juvenil. El SS tiene una presentación y curso similar en todo el mundo.

En una tercera parte de los pacientes, el SS se manifiesta por compromiso sistémico (exocrino interno o no exocrino), es decir por manifestaciones distintas a la xerostomía o xeroftalmia. El curso de la enfermedad es variable, con períodos de exacerbación y mejoría. Determinar el estado de actividad del SS es difícil.

Un análisis prospectivo de 261 pacientes con SS confirmó el carácter benigno de la enfermedad y el curso estable en la mayoría de los casos (9). La principal complicación del SS es la transformación linfomatosa maligna, principalmente linfoma tipo no Hodgkin de linfocitos B. A pesar de que el riesgo relativo de transformación maligna sea alto, la frecuencia real de esta complicación es inferior al 5%. En el Capítulo 33 se analizan los procesos linfoproliferativos en el curso del SS.

Los síntomas constitucionales no son raros en los pacientes con SS, en particular la astenia. Las artralgias inflamatorias de articulaciones de manos y rodillas, el compromiso de piel, incluyendo el fenómeno de Raynaud y la fotosensibilidad, son las manifestaciones más frecuentemente registradas (6-8).

Si bien el compromiso sistémico puede ser subclínico, éste puede ser manifiesto de manera importante cerca del 20% de los pacientes, aún luego de varios años de haberse diagnosticado la enfermedad (18). Es probable que la frecuencia de éste sea muy inferior en pacientes atendidos en servicios de odontología y de oftalmología.

Dado que los mecanismos inmunopatológicos del SS son los mismos independientemente de si la enfermedad se presenta aisladamente o coexiste con otras, consideramos inutil la distinción de la enfermedad en primaria y secundaria. En estos casos, hemos sugerido el término poliautoinmunidad (19).

¿SS primario o secundario?

El origen de las enfermedades autoinmunes es incierto y hasta la fecha no hay un factor etiológico responsable de éstas. De otra parte, muchas de las enfermedades reumatológicas autoinmunes, tales como el LES y la artritis reumatoide (AR), entre otras, pueden compartir síntomas y signos similares y, en ocasiones, más de una enfermedad autoinmune puede presentarse en un mismo paciente (poliautoinmunidad) (19). El SS puede coexistir con otra enfermedad autoinmune, en particular con el hipotiroidismo autoinmune, y la AR, entre muchas otras. Por estas razones el diagnóstico del SS puede ser difícil y prestarse a confusión. De otra parte, no todo paciente con enfermedad reumatológica, distinta al SS, que presente síntomas secos tiene SS (Tabla 2).

Es frecuente que el reumatólogo sea solicitado para evaluar pacientes con artralgias y FR o AAN positivos. Además de la AR puede tratarse también del LES o de una esclerodermia. Debe recordarse que tanto el FR como los AAN pueden estar presentes en estas enfermedades, y que también pueden ser positivos en el SS. Aunque la presentación del SS en pacientes mayores de 70 años es similar la presentación de la enfermedad en adultos menores, estos pacientes pueden presentar similitudes con el LES de presentación tardía. En efecto, la presencia de leucopenia, AAN positivos, artritis, fotosensibilidad y síntomas secos, puede hacer evocar ambos diagnósticos. Mientras no se conozcan las causas de estas enfermedades y no se dispongan de estudios prospectivos a largo plazo, la taxonomía de las enfermedades autoinmunes será inexacta.

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2

Capítulo 2

Aspectos históricos

Yimy F. Medina

Antonio Iglesias-Gamarra

El síndrome de Sjögren (SS) se considera una enfermedad autoinmune que se caracteriza por un proceso crónico, especialmente de las glándulas exocrinas, cuya manifestación fenotípica es la queratoconjuntivitis seca y la xerostomía, causadas por una disminución de la actividad secretora lagrimal y salival. Clásicamente esta disfunción glandular se asocia a una infiltración linfocitica progresiva, la cual produce destrucción acinar y de las células epiteliales ductales, con pérdida del parénquima (1). Por la exocrinopatía puede ocasionar y comprometer órganos y sistemas lo que genera las diferentes manifestaciones clínicas. La tasas de incidencia más altas se han descrito en los paises escandinavos y en Estados Unidos de Norte America (2).

Primeros casos descritos

Durante la segunda mitad del siglo XIX, la patología y la medicina interna empezaron a desarrollarse en hospitales de Paris, Viena, Londres y Breslau, principalmente. El positivismo científico de Comte contribuyó a la conversión de la patología en una ciencia rigurosa. Para Claude Bernard el verdadero santuario de la medicina científica era el laboratorio (3). Estas consideraciones permitieron que surgieran personalidades como Kaposi, quien en 1872 describió las primeras manifestaciones sistémicas del lupus (4). Desde 1882 hasta principios del siglo XX, diversos clínicos y cirujanos europeos observaron un grupo de pacientes con xerostomía y xeroftalmia. Las primeras observaciones relacionadas con el compromiso ocular del SS las hizo Leber en 1882 (5), quien describió, de forma aislada, la queratitis filamentosa en 3 pacientes (Tabla 1). Fisher en 1889, al describir 6 casos de queratitis filamentosa, menciona que uno de los pacientes tenia artritis, siendo esta la primera descripción de la afectación articular en pacientes con SS. Seis años después de Leber, el 23 de enero de 1888, el cirujano Mikulicks (6) informó del caso de un hombre de 42 años que presentaba un aumento del tamaño de las glándulas salivales, parótidas y submandibulares, sin adenomegalias ni organomegalias, en el que se practicó la escisión de las glándulas lagrimales y submaxilares, pero presentó recurrencia. El estudio de patología mostró un conglomerado de células pequeñas. Sin embargo, el termino síndrome de Mickulicks en el que se ha encontrado un infiltrado de linfocitos en la biopsia de glándula salival, se ha determinado en el presente a un grupo de enfermedades no relacionas con el SS y que se denominan las enfermedades relacionadas con IgG4 (7).

Tabla 1. Principales autores y fechas en la historia del síndrome de Sjögren

 El 9 de marzo de 1888, Hadden (8), en un congreso de la Sociedad Clínica de Londres, informó del caso de una mujer de 65 años que tenía xerostomía y xeroftalmia con una evolución de varios meses. Le llamó la atención la lengua de la paciente, que era roja, agrietada y que presentaba el aspecto de piel de cocodrilo. Además, la mucosa del paladar estaba bastante seca y lisa, al igual que la faringe y la mucosa nasal. Hadden también encontró un crecimiento de las glándulas salivales menores. Funch, en 1919, fue quien asoció el crecimiento de la glándula parótida a la disminución de la secreción salival en el mismo paciente (9).

Norman Talal (10) denominó este primer periodo, en el que comenzaron a describirse las manifestaciones clínicas del SS, periodo clínico, que se remonta desde las descripciones de Mikulickz (6) y Hadden (8) en 1888 hasta 1950. Sitúa el periodo inmunológico desde 1950 hasta 1980, y el periodo molecular desde 1980 hasta el presente (10). El primer periodo fue analizado históricamente por Bjelle (11) y Martin A. Shearn, profesor de medicina en la Universidad de California, en San Francisco, en su libro Sjögren’s Syndrome, publicado en 1971.

Gougerot (12), médico del hospital San Louis de Paris, informó acerca de 3 casos de consulta por xerostomía y xeroftalmia, que presentaban de forma progresiva atrofia de las glándulas mucosas salivales, conjuntiva, nariz, laringe y vulva. Fué el primero que agrupó todas las manifestaciones como parte de un síndrome. Houwer (13), en 1927, en una revista de oftalmología del Reino Unido, describió la asociación de queratitis filamentosa y artritis en 6 de 10 pacientes. En 1928, Betsch (14), en Alemania, describió el caso de 2 pacientes con queratitis filamentosa, ronquera, xerostomía y rinitis atrófica. Fue uno de los primeros que describió el aspecto punteado de la córnea. Albright (15), en el mismo año, fue el primero que demostró la asociación de un infiltrado linfocitario en las glándulas lagrimales de un paciente con queratitis filamentosa.

A raíz de las descripciones de Gougerot (12), Betsch (14), Albright (15), entre 1928 y 1933 se realizaron una serie de publicaciones similares, como la de Isakowits (16), quien, en 1928, describió la asociación de artritis y queratitis filiforme. Scheerer (17), en 1928, en un artículo sin título, describió el caso de una paciente con xerostomía y xeroftalmia. Chamberlain (18), en 1930, en la revista JAMA, describió la xerostomía. Wissman intentó describir en 1932 la etiología de la xerostomía (19). Un año después, Critchley y Meadows (20), publicaron otro informe sobre la xerostomía y la xeroftalmia. Calman y Reifman en 1966 informaron sobre los cambios en las glándulas salivales menores bucales en un paciente con síndrome de Sjögren (21). Se han descrito manifestaciones extraglandulares en el SS incluyendo alteraciones del sistema nervioso periférico y central (22).

Desde 1965 se han definido 11 criterios de clasificación del SS, hasta que en 2012 la alianza del colegio americano de reumatología y la liga europea de lucha contra el reumatismo (nombre en abreviatura del Inglés, ACR/EULAR) definieron unos criterios para definir una mejor estandarización del SS (23).

Henrik Sjögren

En 1899 Henrik Sjögren (Figura 1) nació en Estocolmo, se licenció como médico en el instituto Karolisnska en 1927 y posteriormente se especializó en oftalmología. En 1930, observó su primer paciente con queratitis filamentosa, se entusiasmó con esta observación y, en 1933, publicó una monografía en la que describió los aspectos clínicos e histológicos de 19 pacientes mujeres, la mayoría postmenopáusicas, con queratoconjuntivitis seca. Trece de ellas presentaban artritis reumatoide. Sjögren utilizó la rosa de bengala para colorear la córnea y por ello logró introducir el concepto de queratoconjuntivitis seca, que se sigue utilizando en la actualidad. Estudio desde el punto de vista patológico estos conceptos y planteó otra propuesta fundamental: considerar la enfermedad de estos pacientes como un trastorno generalizado (24).

Figura 1. Henrik Sjögren.

Dos años después, en 1935, Sjögren (25,26), amplió de forma más clara desde el punto de vista microscópico sus observaciones sobre la queratoconjuntivitis seca y la xeroftalmia, y en otra publicación de este mismo año, amplió el concepto de enfermedad sistémica (27). Debido a los cambios histológicos que observó en la córnea y en la conjuntiva, propuso el término de dacrio-sialo-adenopatia-atrofica, que no tuvo mayor aceptación (28). Sjögren también acuñó el término de síndrome seco para referirse a la xerostomía y la xeroftalmia no asociadas a las enfermedades de tejido conjuntivo (24-28).

Desde 1936 hasta 1952, Sjögren publicó 12 artículos sobre la asociación de xerostomía, xeroftalmia (queratoconjuntivitis seca) y artritis (24-35), conocimiento que se difundió a nivel mundial y que permitió que otros médicos informaran s casos similares (40-44). Touraine, clínico francés, publico el 15 de abril de 1950 en la Presse Médicale la primera revisión de la literatura médica consagrada al síndrome de Gougerot-Houwers-Sjögren, que él llamó xerodermosteosis(44).

Morgan y Castleman (45,46), clínico y patólogo respectivamente, analizaron las muestras de los pacientes descritos por Mikulickz (6), y descubrieron que correspondían a una variante del complejo sintomático descrito por Sjögren. En 1952, dos médicos ingleses, Morgan y Raven, publicaron, por primera vez, un artículo con el título de síndrome de Sjögren, una enfermedad general (sistémica) (47).

Aspectos históricos sobre el tratamiento

PILOCARPINA

Uno de los medicamentos utilizados en la actualidad para el tratamiento de la xerostomía y la xeroftalmia es la pilocar­pina, originaria de Sudamérica (48). Alcaloi­des es un término acuñado por el alemán Wilhelm Meissner en 1821; durante el si­glo XIX muchos de ellos se utilizaron para la terapéutica general y aplicada. Uno de ellos es la pilocarpina o jaborandi, extraída de una rutácea, la Pilocarpus pinnati­folius, nativa de la amazonia (49,51).

El jaborandi fue llevado a Paris desde Bahía por el médico brasileño Symphronio Coutinho, que había observado que al masticar las hojas de jaborandi se producía una gran salivación, por los efectos secretagogos de esta sustancia. Este compuesto se presentó en Paris el 12 de mayo de 1875 y 3 meses después se conoció en Colombia a través de una publicación en la revista médica de Bogotá de agosto y septiembre. En esta revista se escribió que poseía una activi­dad farmacodinámica verdaderamente ex­traordinaria y comparable solamente a los grandes medicamentos como el opio, la belladona, la ipecacuana; es el primer sia­lagogo y el único diaforético positivo, y del que se extrae un alcaloide que, de acuerdo con la nomenclatura usada en química orgánica se le debe dar el nombre de pi­locarpina, según los trabajos de Baillon, confirmados por Gubler y Planchón (49,51). Pero solo hasta 1998, después de 123 años de su descripción, se empezó a utilizar para el SS (52,53).

ANTIMALÁRICOS

Otros compuestos que se utilizan para el tratamiento del SS son los antimaláricos, también originarios de Sudamérica, específicamente del Perú. Este origen se pudo conocer a través de la pluma del es­critor de Tradiciones peruanas, don Ricardo Palma, quien narra en su libro que por los años de 1630, la condesa de Chinchón, vi­rreina del Perú, sufría de calenturas ter­ciarias o paludismo y que, al parecer, de las montañas de Loja le enviaron la corteza del árbol de la quina, que la mejoró de su paludismo.

Posteriormente, la condesa llevo a Europa (54) los polvos de la corteza de la quina. Años después se extrajo la quini­na, y de la quinina el primer medicamento sintético fue la pamaquina, posteriormen­te la mepacrina, la cloroquina y la hidro­xicloroquina". Estos compuestos antimaláricos fueron utilizados por Thomas Payne, del hospital San Thomas de Lon­dres, para el tratamiento del lupus discoide y sistémico, experiencia que publicó en 1894 (55). Solo 65 años después de esta descripción, Heaton (56), en 1959, informó que había utilizado sulfato de cloroquina y sul­fato de hidroxicloroquina en 25 pacientes con SS, notando mejoría en 14 de ellos. Gifford et al. utilizaron medicamentos con efectos parasimpáticos para mejorar el flujo salival y lagrimal durante las primeras etapas del SS (41).

BELIMUMAB

El incremento de la expresión del factor de BAFF (Cytokine B cell activating factor y del BLyS (B lymphocyte stimulator) explican el posible papel patogénico en varias enfermedades autoinmunes sistémicas y linfoma. Desde el año 2008, Quartuccio et al. observaron una resistencia al uso del rituximab en pacientes que tenían un incremento del BAFF en pacientes con linfoma de células B. Quartuccio et al. observaron un incremento y una sobre-regulación del BLyS en pacientes con asociación de síndrome de Sjögren síndromes linfo-proliferativos (57). Mariette et al. proponen el uso del Belimumab (58,59). Desde el año 2013 se inició un protocolo a base de Belimumab para el tratamiento del síndrome de Sjögren, o estudio BELISS (59), para lo cual incluyenron 31 pacientes, 16 de Paris y 15 de Udine. Los resultados se publicaron en el año 2015, como un estudio abierto de fase II, como algo promisorio para tratar esta enfermedad.

Después de utilizar el Belimumab, al practicar una nueva biopsia de glándulas salivales, se logra modificar el proceso inflamatorio.

RITUXIMAB

Actualmente se está llevando a cabo el estudio TRACTISS con el Rituximab, aún falta más información sobre el avance del estudio (60).

A finales del 2005 se informó sobre los resultados de un estudio clínico fase II en 15 pacientes con SS tratados con rituximab encontrandose mejoría en los sintomas, en la función glandular y en mejoría del linfoma asociado pero con efectos secundarios en una quinta parte de los pacientes (61). En el 2007 se informó sobre otro esudio de uso de rituximab en el SS por Devauchelle-Pensec (62). El rituximab se ha utilizado para el tratamiento del SS complicado con linfoma. A finales de 1997, el rituximab se convirtió en el primer tratamiento monoclonal aprobado por la agencia federal americana de medicamentos (FDA) para el tratamiento de linfomas de tipo B, (63) y se utilizó en otras alteraciones sistemicas secundarias al SS con mejoría reportada por Gottenberg y por Seror et al. (64,65).

Concepto de síndrome de SjÖgren

A finales de la década de 1950 y a comienzos de la siguiente, diversos autores realizaron una serie de publicaciones sobre la gama de manifestaciones clínicas del SS, los aspectos serológicos, los métodos diagnósticos y la asociación a la artritis reumatoide (66-73) con otras enfermedades autoinmunes como artritis reumatoide. Estos investigadores publicaron en 1965 la descripción clásica de 62 pacientes que habían tratado en los últimos 5 años en el Instituto Nacional de la Salud de EUA. Clasificaron a los pacientes en 5 grupos: grupo A, formado par 30 pacientes con síndrome seco y artritis reumatoide; grupo B, formado por 2 pacientes con artritis reumatoide probable; grupo C, formado por 3 pacientes con síndrome seco y esclerosis sistémica progresiva; grupo D, formado por 4 pacientes con polimiositis y síndrome seco; y grupo E, formado por 23 pacientes con SS.

Les llamo la atención la hipergammaglobulinemia y el factor reumatoide con un título alto parecido al que observaban en pacientes con artritis reumatoide seropositiva y con nódulos reumatoideos. Además, estos pacientes tenían anticuerpos contras antígenos nucleares y citoplasmáticos. Este trabajo clarifica objetivamente los pacientes con síndrome de Sjögren y poliautoinmunidad, los grupos (A, B, C v D) y el síndrome de Sjögren (SS) (grupo E) (58).

En 1979, otro grupo de la misma institución, en el que participó Haralampos M. Moutsopoulos, de origen griego, clarifica la distinción entre SS sin y con poliautoinmunidad (74). El artículo de Bloch y Wohl (73) le sirvió a Peter y Bohan (75) para la clasificación de los diferentes grupos de polidermatomiositis. Estos últimos autores establecieron un grupo de asociación con el SS, que Bloch et al. (73) habían mencionado en su artículo como el grupo D.

Biopsia de las glándulas salivales

Actualmente, el diagnostico de SS no se basa exclusivamente en sus manifestaciones clínicas como la xerostomía y la xeroftalmía, ya que otras patologías como la sarcoidosis, la amiloidosis, los linfomas, el envejecimiento, el SIDA y los medicamentos pueden producir una sintomatología parecida. Los criterios de clasificación diagnostica incluyen el aspecto histopatológico de las glándulas salivales, los cuales fueron propuestos, por primera vez en 1970, por Chishom, Waterhouse y Mason (76).

Criterios de clasificación

En 1965 cuando el grupo de investigadores Bloch, Buchanan, Whol et al. establecieron en forma clara para esa época los criterios clínicos, patológicos y serológicos en 62 pacientes, se acogieron para el diagnóstico de síndrome de Sjögren (73). Posteriormente Manthorpe, Frost-Larsen, Isager et al. desde 1981 revisan las publicaciones y enfatizan sobre los aspectos inmunológicos de la enfermedad para, para que sean tenidos en cuenta para el diagnóstico. Cinco años después Manthorpe et al. proponen los criterios de Copenhague para el diagnóstico del síndrome de Sjögren (77).

Se considera el año 1986, como el año de los criterios para el SS, que además de los de Copenhague, se describen los de Skopouli, del grupo de Moutsopoulos (78) de Grecia; los de Homman et al. (79), los criterios de Tokio, de Fox et al. (80) y los criterios de California. Dos años después, a mediados de otoño, en Pisa, Claudio Vitali realiza una propuesta multicéntrica y organiza 26 centros de11 países de Europa e Israel para evaluar los criterios de la Comunidad Europea, en la que participan 41 investigadores. El resultado de este trabajo se publica en marzo de 1993 en Arthritis and Rheumatism (81).

Llama la atención que el síndrome de Sjögren es de las enfermedades autoinmunes que más criterios se han propuesto para su diagnóstico, es decir que en el año 2016, celebramos treinta años de ese 1986, año en que se generaron varios criterios diagnósticos de diferentes escuelas médicas del mundo. En el año 2000, Fujibayashi en Japón revisa los criterios para el síndrome de Sjögren (82) y Vitali, Bombardieri, Jonsson et al. revisan los criterios clasificatorios y realizan una revisión de los criterios europeos, propuesto por el grupo de consenso europeo-americano en el 2002 (83). En el año 2012, aparece un estudio colaborativo internacional, donde se establece el consenso europeo-americano para los criterios de los pacientes con síndrome de Sjögren (84).

Relación con el linfoma

La descripción de la asociación de una enfermedad autoinmune y linfoma fue realizada por primera vez por Miller en 1957 (85). Posteriormente, Cammarata et al. (86) describieron en 1963 la asociación de una enfermedad reumática sistémica y linfoma maligno. Talal y Bunim (87) describieron en 1964 el desarrollo de un linfoma maligno en el curso del SS. En este artículo destacaban que en los pacientes que cursan con SS, hipogammaglobulinemia y parotidomegalia se debe sospechar la posibilidad de una trasformación linfomatosa. Catorce años después, Kassan et al. (88) calcularon que los pacientes con SS tienen un riesgo de 43.8 más veces de desarrollar un linfoma comparado con la población general. Hansen et al. (89), de la Clínica Mayo, en Rochester, describieron, en 1989, 10 pacientes con SS y linfoma pulmonar.

Uno de los problemas del síndrome de Sjögren es la transformación linfomatosa, y en los últimos años se está estudiando la patogénesis de este problema y uno de los mecanismos propuestos es la variante de la exonucleasa de reparación del ADN (TREX-I o three prime repair exonuclease I), que previene la inestabilidad del genoma y al alterarse esta reparación, se propone como una causa de la generación de los linfomas (90).

Métodos diagnósticos

BIOMICROSCOPIA

Fue desarrollada por Henderson en 1950 (42), al describir los casos de 121 pacientes con queratoconjuntivitis seca.

PRUEBA DE SCHIRMER

Köster, en 1900 y 1902, fue el primero que utilizó papel de filtro para el estudio de las lágrimas en los pacientes con parálisis facial. Otto Schirmer (91) describió su prueba en 1903.

TINCIÓN CON ROSA DE BENGALA

Descrita por Sjögren en 1933 (24), al instilar una solución al 1% de un colorante (rosa de Bengala) en el lado conjuntival del ojo y analizarlo posteriormente con una lámpara de hendidura.

SIALOGRAFÍA

Esta técnica fue desarrollada inicialmente por Payne en 1931 (92), pero su aplicación al SS la realizo Parret en 1954 (93), por primera vez. Dos años más tarde, Blatt et al. (94) la utilizaron para el estudio de las glándulas salivales mayores. Rubin y Blatt (95), en 1955, modificaron la técnica al colocar un catéter de polietileno en el canal de Stenon para, posteriormente, inyectar un medio de contraste.

Donde mejor se describen los patrones de los hallazgos sialográficos es en el artículo de Bloch et al. (66), en donde se definen cinco patrones: normal, sialectasias punctatas, sialectasias punctatas con compromiso a nivel del conducto de Stenon, sialectasias globulares y sialectasias cavitarias y destructivas.

GAMMAGRAFÍA DE LAS GLÁNDULAS SALIVALES

En 1967, Donato Alarcón-Segovia, Mario Trujeque y Marco Antonio Adame presentaron en la American Rheumatism Association la descripción original de la gammagrafía de las articulaciones con Tc99m, que posteriormente se publicó en el libro del Congreso Panamericano de Reumatología (96). En esta época, Alarcón-Segovia incursiono en la medicina nuclear, y logro demostrar que se podían hacer gammagrafía de las glándulas salivales con Tc99m, y comprobó que estos estudios gammagraficos en pacientes con SS eran diferentes de los que se obtenían en sujetos normales. Sus observaciones fueron presentadas en 1970, en el Congreso de la asociación americana de reumatología. En ese mismo año, Norman Talal presentó hallazgos similares. Ambos trabajos fueron publicados un año después (96,97).

SEROLOGÍA

En el artículo de Bloch et al. (66), en el grupo E (SS), se observó que los pacientes presentaban una elevación importante del FR y se evidenciaba la presencia de anticuerpos contra antígenos nucleares y citoplasmáticos. Los anticuerpos anti-Ro y anti-La fueron inicialmente denominados SSA y SSB porque fueron descritos en pacientes con SS en 1958 por Jones (98). Anderson et al. (99) los definieron en 1962. En 1969, Clark et al. (100) caracterizaron los antígenos localizados en el citoplasma que reaccionan con el suero de pacientes con lupus. Cinco años después, Mattioli y Reichlin (101) caracterizaron mejor estos autoantígenos como SSA y SSB. Alspaugh et al. (102,103) utilizando la técnica de inmunodifusión de Oütchterlony, clarificaron estos dos anticuerpos: el SSA es el anti-Ro y el SSB es el anti-La. Posteriormente, en 1980, Lerner et al. (104) analizaron el comportamiento molecular de estos anticuerpos. Ya en el periodo molecular de la historia del SS (10), se describieron los diferentes isomorfos del antígeno Ro: el Ro60, el Ro52, el Ro hy5 RNP y el desproteinizado o hy5 RNA (105-109).

En los últimos años la presencia del anti-Ro o el anti-La pueden asociarse al síndrome de Sjögren. Otros anticuerpos que se describe es la presencia del anticuerpo anti-muscarinico del receptor-3. La co-ocurrencia del anti-Ro52/TRiM 21 y anti-TRim 38 se asocia con la presencia de ojo seco grave. Otros anticuerpos que se están estudiando son los anticuerpos IgA anti alfafodrina, el anti-receptor del glutamato y la subunidad NR2 y las manifestaciones psiquiátricas en el síndrome de Sjögren. La determinación de los interferones I y II (interferonopatia) pudiesen en un futuro identificar los diferentes subgrupos del síndrome de Sjögren (110).

Descripción de las manifestaciones extraglandulares

El SS es una enfermedad en continua expansión, tal como lo refirió Talal (111). Al revisar detenidamente la bibliografía de Bloch et al. (66), solo existe una referencia, de Bucher y Reid (112), que describe un caso fatal con compromiso pulmonar y renal. Kahn et al. (113), en 1962, llamaron la atención sobre la posibilidad de acidosis tubular renal en el SS. El compromiso pancreático asociado de SS fue señalado, por primera vez, en 1964, por Fenster et al. (114). Desde entonces se ha expandido el concepto del SS como enfermedad sistémica.

La disfagia es una manifestación frecuente en el SS, y casi siempre se relaciona con la xerostomía. La disfunción del esófago fue documentada en 1964 por Stevens et al. (115). Hradsky et al. (116), en 1967, confirmaron la disfunción esofágica, y Ramírez-Mata et al. (117), en 1976, describieron casos de pacientes con SS y trastornos de la motilidad esofágica, demostrada por manometría, asociado a la xerostomía. Tsianos et al. observaron casos asociados a disfunción de las glándulas salivales, manifestaciones extraglandulares y presencia de anticuerpos (118).

La inflamación linfocitaria en la mucosa gástrica puede inducir desde una gastritis hasta un linfoma tipo MALT. El primer artículo que demostró la gastritis a través de una biopsia gástrica lo realizaron Von Jebavy et al. (119), en 1961, en pacientes con SS. Otras descripciones similares las hicieron Buchanan et al. (120). Maury et al. (121), en 1982, describieron niveles reducidos de pepsinógeno implicados en la gastritis. Morrow et al. (122), en 1964, demostraron la presencia de autoanticuerpos en las células parietales. Katona et al. (123) mostraron la disfunción gástrica mediante gammagrafía.

AFECTACIÓN HEPÁTICA

La asociación de enfermedad hepática con SS y artritis reumatoide fue descrita por Whaley et al. (124), en 1971, pero la descripción de cirrosis biliar primaria asociada al SS fue comunicada por Alarcón-Segovia et al. en 1973 (125).

AFECTACIÓN RENAL

El riñón puede resultar afectado en los pacientes con SS, especialmente por lesión intersticial linfocitaria, atrofia tubular y fibrosis. Este compromiso fue descrito en la década de 1960 por Tu et al. (126), Kahn et al. (127), Shearn y Tu (128) y Talal et al. (129). Aunque el síndrome nefrótico es raro en el SS, el primer informe data de 1964 (130). El compromiso glomerular debido a complejos inmunes fue comunicado por Lawley et al. (131), en 1978. Pertovaara et al. (132), estudiaron 78 pacientes con SS y demostraron los hallazgos descritos en la década de 1960, tales como defectos en la capacidad de acidificación, acidosis tubular distal y proteinuria leve, principalmente en los pacientes que tenían una mayor duración de la enfermedad.

AFECTACIÓN PULMONAR

Las primeras descripciones de la asociación del SS con compromiso pulmonar las realizó Strimlan et al. (133), en 1976. En 1979, en un artículo clásico de la medicina, Hunninghake y Fauci (134) analizaron el compromiso pulmonar en las enfermedades del colágeno y señalaron que los pacientes con SS pueden presentar enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis y derrame. Afirmaron que la enfermedad intersticial de tipo linfoide es específica del SS. En 1977, Newball y Brahim (135) documentaron compromiso funcional respiratorio obstructivo en un paciente con SS, hallazgo que fue corroborado por Fairfax et al. (136) y por Segal et al. (137), en 1981.

ALTERACIÓN TIROIDEA

La asociación clara de enfermedad tiroidea y SS fue documentada por Bloch et al. (66), en 1965, quienes también fueron los primeros en observar la presencia de anti-cuerpos contra la Tg53, en 1960. Un año después, Anderson et al. (138) confirmaron este hallazgo. La serie más importante que estudia intencionadamente la enfermedad tiroidea en SS comunicada por Ramos-Casals et al. reportaron que en más de la tercera parte de los pacientes se observó compromiso tiroideo (139).

ENFERMEDA RELACIONADA CON LA IgG4

El SS puede mimetizar un IgG4, por ello en algunos casos dudosos, es importante solicitar esta subclase de inmunoglobulinas, ya que en algunos países europeos el síndrome de Mikulicz no es infrecuente, y es un criterio de exclusión (140).

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