Inmunoglobulina Humana: Tratamiento en inmunodeficiencias, autoinmunidad, inflamación y COVID-19

Por Julia Irene Méndez-León , Joseph A. Bellanti , Adolfo Leyva-Rendón y Abraham Majluf-Cruz

La terapia con inmunoglobulina G policlonal humana o inmunoglobulina intravenosa (IGIV), empleada desde 1952 como agente biológico terapéutico para tratar pacientes con inmunodeficiencias, es actualmente uno de los medicamentos más complejos en el campo de la medicina. Inicialmente fue autorizada por la FDA (Food and Drug Administration) para algun

• Idioma: Español
• Editorial: Ergon
• Fecha de lanzamiento: 13 ene 2022
• ISBN: 9788418576744

Julia Irene Méndez-León

Julia Irene Méndez-León Médico cirujano, especialista en Pediatría con subespecialidad en Inmunología Clínica y Alergología. Postdoctorado e investigadora asociada en Inmunología del Desarrollo, International Center for Interdicisciplinary Studies of Immunology, Immunology Center, Georgetown University Medical Center, Washington DC, EUA. Coordinadora de los Centros de Inmunología Avanzada, Hospitales Ángeles Lomas, CDMX, y Ángeles Puebla, Puebla, México.

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Capítulo 1

Generalidades del sistema inmunitario y de la inmunoglobulina G

Julia Irene Méndez-León y Joseph A. Bellanti

El sistema inmunitario (SI) desempeña un papel muy importante en enfermedades de diversos tipos como: infecciones (virales, bacterianas y micóticas), trastornos ocasionados por estados de inmunodeficiencia primaria o secundaria (como la que produce el virus del SARS-CoV-2 [COVID-19]), así como en afecciones parasitarias, inflamatorias, autoinmunitarias y cáncer. De ahí la importancia de conocer cómo funciona el SI, lo que llevará al entendimiento, al diagnóstico temprano y a un tratamiento adecuado, como el que ofrece el uso de la inmunoglobulina (Ig) humana, ya sea en forma intravenosa o subcutánea, en los diversos padecimientos. En el caso de los procesos infecciosos en donde se utilizan múltiples antibióticos, se evitará la muy temida resistencia bacteriana.

La red del SI está conformada por órganos linfáticos primarios (timo y médula ósea) y por tejidos linfáticos secundarios, como bazo, amígdalas, vasos linfáticos, adenoides, piel y ciertas células que producen proteínas del tipo de las citocinas y quimiocinas, que ayudan a comunicarse con receptores, etc. Para fines didácticos se divide en cuatro partes: humoral, celular, de complemento y fagocitosis, aunque en la práctica, todo el SI interactúa como una unidad (fig. 1-1).

Figura 1-1. Representación esquemática de la capacidad inmunitaria total del huésped, basada en su eficiencia para eliminar una sustancia extraña. (Reproducido con permiso de: Bellanti J, Escobar Gutiérrez A, Tsokos GC, Méndez León JI. Immunología IV: Aplicaciones clínicas en salud y enfermedad. 4ª ed. Washington DC: I Care Press; 2016).

La alteración de una de las partes puede desregular en forma parcial o general otras áreas, lo que se traduce clínicamente en que el paciente tenga uno o varios padecimientos al mismo tiempo, como puede ser alergia con inmunodeficiencia, autoinmunidad, inflamación y/o cáncer.

La inmunología es la suma de todos los procesos fisiológicos del organismo para reconocer sustancias extrañas y neutralizarlas, es decir, diferenciar lo propio de lo extraño. Recientemente ha avanzado a pasos agigantados, permitiendo entender cómo se coordina en forma perfecta esta respuesta del sistema inmunitario y su red de células, en sus diferentes fases, frente a los antígenos (Ag) extraños al organismo, evitando repercusión en otros tejidos(1).

La regulación inmunitaria para el mantenimiento de la homeostasis del SI establece la tolerancia inmunitaria evitando que haya autoinmunidad, y también permite mantener la tolerancia periférica (fig. 1-2).

Figura 1-2. Representación esquemática de la organización del SI integrado por un sistema externo que consta de tejidos linfáticos asociados a mucosas, que identifican sustancias extrañas en las superficies del cuerpo, y de un sistema interno que responde a las sustancias extrañas que entran al cuerpo a través de la piel y las mucosas, y que consiste en tejidos linfáticos, ganglios linfáticos y el bazo. (Tomado con permiso de: Bellanti J, Escobar Gutiérrez A, Tsokos GC, Méndez León JI. Immunología IV: Aplicaciones clínicas en salud y enfermedad. 4ª ed. Washington DC: I Care Press; 2016).

• Inmunidad innata: esta respuesta está presente desde el nacimiento, no requiere de inducción específica y mantiene la misma magnitud, tanto al encuentro inicial con el alérgeno o Ag, como en los subsecuentes. Este tipo de respuesta carece de memoria inmunitaria.

Esta respuesta de inmunidad innata incluye al conjunto de respuestas determinadas y activadas por los receptores que son codificados por genes. Estos receptores reconocen que son codificados por patrones moleculares compartidos por muchas sustancias extrañas que no están presentes en el individuo.

• Inmunidad adaptativa: es un conjunto de respuestas únicas dirigidas a elementos extraños llamados antígenos o inmunógenos. Los receptores son codificados por relativamente pocos elementos genéticos; aquí se desarrolla la memoria inmunitaria(1,2)

• Inmunidad celular: se dirige principalmente a los Ags intracelulares. Para combatir los patógenos extracelulares, el agente de defensa debe ser abundante y estar ampliamente distribuido en el cuerpo, especialmente en sus interfaces con el medio ambiente.

Linfocitos

Los linfocitos T cooperadores (T helper, Th) Th1 y Th2 fueron los primeros subconjuntos de células Th identificados. Posteriormente, se reconocieron las células Th17 y se encontró que los linfocitos T cooperadores foliculares (Tfh), promueven la maduración de los linfocitos B (LB) y la producción de anticuerpos (Acs), jugando un papel importante en la autoinmunidad, es decir, aunque pertenecen a los linfocitos T (LT), facilitan las respuestas de los LB.

Los linfocitos CD4+ (células Th) sorprendentemente ejercen distintos efectos durante la respuesta inmunitaria; estas células tienen la capacidad de diferenciarse en subconjuntos con fenotipos funcionalmente diversos, como Th1, Th2, Th9, Th17, Th22, Th25, Th40, Tfh y linfocitos T reguladores (Treg), en respuesta a diferentes entornos de citocinas y estimulación de Ags. Los diversos subconjuntos de LT se presentan en una forma simple en la figura 1-1.

Linfocitos T

Estas células son muy importantes pues regulan la respuesta inmunitaria y son las encargadas de coordinar la acción efectora de los diferentes tipos celulares. Se dividen en varias subpoblaciones de acuerdo con su capacidad funcional:

• Linfocitos T citotóxicos (Tc): tienen capacidad efectora.

• Linfocitos Th: se encargan de coordinar la acción efectora de diferentes tipos celulares.

• Linfocitos CD4: coordinan la respuesta inicial frente a los patógenos y la respuesta a parásitos intracelulares. Estos últimos son de tres tipos:

– Th1: su función principal es activar los macrófagos para que destruyan bacterias intracelulares.

– Th2: se diferencian en respuesta a los Ags de helmintos y alérgenos.

– Th17: tipo de LT efectores diferenciados mediante la producción de citocinas, que se caracterizan por la liberación de interleucina (IL) 17 e IL-22, que dan protección frente a bacterias extracelulares y hongos.

• Linfocitos Th17: se diferencian en presencia del factor de crecimiento transformante β y la IL-6 y generan citocinas proinflamatorias; puede hiperfuncionar, asociándose con autoinmunidad y enfermedades como artritis reumatoide por la hipersecreción de la IL-17, una de las citocinas con mayor efecto proinflamatorio.

• Linfocitos Treg: la expresión de Foxp3 es una característica de las células Treg que ejercen funciones inmunomoduladoras. Estas células parecen haber migrado del timo durante estadios relativamente tardíos, se encargan de vigilar la integridad de lo propio y de desmontar la respuesta inmunitaria una vez que se controla la infección. Desempeñan un papel relevante en el mantenimiento de la tolerancia periférica (fig. 1-3)(3,4).

Figura 1-3. Representación esquemática de la respuesta inmunitaria inmediata, donde se observa la captación y el procesamiento de un Ag por una célula presentadora de Ag (antigen presenting cell, APC), representada como una célula dendrítica. El péptido se presenta a la población de LT CD4 naïve. También se produce la estimulación de los LB y la liberación de Acs por las células plasmáticas. Observamos la importancia de la producción de los diferentes subconjuntos de células Th, las cuales tienen diferentes funciones en la defensa, homeostasis, coordinación, tolerancia y autoinmunidad. Un conjunto de pasos celulares linfoproliferativos y diferenciativos se inicia bajo la influencia inductiva de citocinas que finalmente determinan sus funciones efectoras. (Tomado y modificado de: Taylor AP. The function or defining characteristics of T cell types. The Ever-Expanding T-Cell World: A Primer. The Scientist; 2017).

Inmunidad humoral

La función principal de los LB es la de producir anticuerpos (Acs). Otra de sus tareas consiste en participar en la presentación de Ags, la regulación de los subconjuntos de LT y células dendríticas, la organización de los tejidos linfáticos y la producción de citocinas y quimiocinas.

Se dirige principalmente a Ags extracelulares, como bacterias y toxinas circulantes. Los Acs pueden ser secretados en gran cantidad por las células que los producen y consiguen este objetivo al distribuirse en sangre, mucosas y líquido intersticial.

Los Acs pueden unirse a través de receptores Fc (Fc receptor, FcR) a la superficie de algunas otras células del SI, como los mastocitos, lo que confiere especificidad antigénica a las células que no tienen sus propios receptores antigénicos específicos producidos de forma endógena.

Existen cinco tipos de inmunoglobulinas: IgG, IgA, IgM, IgE e IgD, siendo el 80 % de tipo IgG, de ahí su importancia en el funcionamiento del SI. Las cinco clases de Acs cumplen funciones distintas. Un individuo es capaz de generar millones de Acs diferentes en millones de clones de LB distintos, a través de los procesos de reordenamiento de genes y diversidad de unión (cuadro 1-1)(5)

Los Acs o Igs son una familia de glicoproteínas. Comparten una misma estructura molecular en forma de Y simétrica, con dos cadenas ligeras con peso aproximado de 24 kDa. Están unidas covalentemente por puentes disulfuro a dos cadenas pesadas de aproximadamente 55 o 70 kDa. Dentro de las cadenas ligera y pesada se observan regiones variables de la molécula de anticuerpo, responsable de la unión del Ac, y regiones constantes que intervienen en la mayoría de las funciones efectoras.

La IgG consta de dos fragmentos: el F(ab’)2, que reconoce Ags específicos, y el Fc, que al unirse a los receptores Fcγ (Fc gamma receptor, FcγR) ejerce funciones efectoras (fig. 1-4).

Figura 1-4. Molécula de IgG con sus diferentes regiones. Se observan los fragmentos Fab que se unen al Ag y el Fc que se une a los receptores celulares.

Las células inmunitarias humanas expresan varios receptores para el fragmento Fc de la IgG, incluyendo varios receptores activadores (p. ej., FcγRI, FcγRIIA, FcγRIIC y FcγRIIIA) y un receptor inhibidor (FcγRIIB).

Los FcR de la IgG son moléculas de membrana expresadas por varias células hematopoyéticas que reconocen la región Fc de varias clases y subclases de IgG. Distinguimos diferentes FcR para cada IgG (FcγRI/CD64, FcγRII/CD32 y FcγRIII/CD16) (fig. 1-5).

Figura 1-5. Receptores Fc de la IgG, con funciones activadoras e inhibidoras.

La función de los Acs depende de dos características: 1) su capacidad para reconocer epítopos antigénicos y 2) su flexibilidad dinámica y su capacidad para interactuar con sus FcR afines. La participación de los FcR expresados por los leucocitos desencadena una serie de funciones proinflamatorias, antiinflamatorias e inmunomoduladoras en las respuestas inmunitarias adaptativas del huésped que conducen a la protección, pero a veces también a la enfermedad(6).

Subclases de IgG

La importancia clínica de la IgG se debe a su alto contenido en el organismo, a sus receptores distribuidos en múltiples células, así como a tener cuatro diferentes subclases: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, con distintas propiedades.

Las subclases de IgG son idénticas en el nivel de aminoácidos en un 90 %; no obstante, cada subclase tiene un perfil único con respecto a unión al Ag, formación de complejos inmunitarios, activación del complemento, desencadenante de las células efectoras, vida media y su paso a través de la placenta.

La vía de entrada del Ag y su composición química, así como el reconocimiento por receptores como los del tipo Toll y las citocinas, van a dirigir la reacción inmunitaria hacia los Ags proteínicos, lo cual generalmente hace que los LB reciban ayuda de los LT a través del complejo mayor de la histocompatibilidad de clase II expresado por los LB. Para estos Ags, el cambio de clase tiende a ser IgG1 o IgG3, pero también puede ser IgG4 o IgE. Los Ags polisacáridos (Streptococcus pneumoniae o Haemophilus influenzae tipo B), a falta de ayuda de los LT, pueden inducir el cambio de clase a IgG2, particularmente.

• IgG1: es responsable principalmente de la respuesta inmunitaria mediada por el timo contra proteínas y Ags polipeptídicos (p. ej., difteria y tétanos). Participa en la opsonización y activación de la cascada del complemento. La deficiencia es típicamente signo de hipogammaglobulinemia.

• IgG2: es la respuesta inmunitaria predominante contra los Ags de hidratos de carbono/polisacáridos. La deficiencia de IgG2 es la más común y se asocia con infecciones recurrentes de las vías respiratorias de los lactantes.

• IgG3: desempeña un papel importante en las respuestas inmunitarias contra Ags proteínicos o polipeptídicos. Es importante comprender las características estructurales únicas de la IgG3 humana, incluida su arquitectura de bisagra extendida, que ofrece distancias Fab-Fab y Fab-Fc y flexibilidades de dominio no observadas para otras subclases.

Los atributos únicos de la bisagra de la IgG3 humana en general contribuyen al reconocimiento de Ags y a la función efectora. La flexibilidad de la bisagra es probablemente la causa del aumento de la afinidad de la IgG3 por la unión divalente a ciertos tipos de Ags; la mayor afinidad por C1q, que inicia la vía clásica del complemento; y la mayor afinidad general por los FcγR, mediante los cuales puede influir en las células efectoras del SI innato. El dominio CH2 y la región bisagra de IgG3 son fundamentales para unirse al FcγRI de alta afinidad.

• IgG4: no se une a los polisacáridos. Se ha descrito en estudios recientes que se encuentran concentraciones elevadas de IgG4 en suero de pacientes que padecen pancreatitis esclerosante, colangitis y neumonía intersticial causada por la infiltración de células plasmáticas positivas para IgG4 (cuadro 1-2)(7-9)

Anticuerpos específicos

Los Acs específicos son de utilidad para el inmunólogo clínico, ya que junto con la clínica orientan sobre cómo se encuentra la función fina de los LB o la inmunidad humoral. Estos tienen dos tipos de respuesta diferente a los Ags que tienen pared con polisacáridos y a los que tienen pared proteínica; esto nos orienta sobre cómo funcionan las subclases de IgG.

Respuesta humoral del sistema inmunitario a los antígenos polisacáridos

Anticuerpos anti Streptococcus pneumoniae

En el caso de los valores posvacunales para S. pneumoniae, existen criterios arbitrarios que dan un valor como normal al título específico del serotipo ≥ 1.3 μg/mL. Algunos expertos consideran que la seroconversión de IgG que se duplique o se multiplique de 2-4 veces y que incrementa los títulos de IgG en un 50-70 % de los serotipos de la vacuna demuestra una respuesta serológica posvacunal normal. Personas con títulos específicos de serotipos altos iniciales pueden tener menos respuesta robusta.

Anticuerpos IgG anti Haemophilus influenzae tipo B

La concentración de Acs se considera indeterminada para protección cuando es de 0.15-0.99 μg/mL, dado que no confiere protección a largo plazo. Un estudio de Finlandia sugirió que la concentración protectora óptima es 1.0 μg/mL postinmunización. La respuesta a la vacuna HIB está relacionada con la edad.

Respuesta humoral del sistema inmunitario a los antígenos PROTEÍNICOS

Anticuerpos toxoides tetánicos

La respuesta a la vacunación con toxoide tetánico (tetanospasmina tratada con formaldehído) estimula el desarrollo de Acs toxoides antitétanos. En varios países, el toxoide tetánico se administra a niños como vacuna combinada contra la difteria, el tétanos y la tosferina acelular (TDaP). La respuesta inmunitaria a la vacunación contra el tétanos se puede evaluar 2-3 semanas después de la aplicación, midiendo la concentración total de los Acs toxoides totales de IgG del tétanos en suero. La ausencia de formación de Acs después de la vacunación puede estar relacionada con inmunodeficiencia, ya sea congénita o adquirida, pudiendo ser una de las causas la forma iatrogénica secundaria a medicamentos inmunosupresores.

Las concentraciones de referencia ≥ 0.10 IU/mL son consideradas protectoras. Sin embargo, la infección por tétanos puede ocurrir en algunos individuos con tales concentraciones de Acs. Estos resultados no deberán ser usados para determinar la necesidad de administrar la antitoxina cuando esté indicado clínicamente.

Anticuerpos antitoxoides antidifteria

La vacunación con toxoide diftérico estimula los Acs toxoides antidifteria. La respuesta inmunitaria de un paciente a la vacunación con el toxoide diftérico se puede determinar midiendo los Acs antitoxoides antidifteria.

Se considera una concentración protectora positiva ≥ 0.01 UI/mL. Los valores de referencia se aplican a todas las edades.

En los siguientes capítulos se describirá la inmunodeficiencia de la función fina del SI y que deberá tratarse con IgG humana(10,11).

Cascada del complemento

El sistema del complemento realiza la detección y eliminación de patógenos invasores, siendo la primera línea de defensa de la inmunidad innata. Es un proceso bioquímico en la sangre que, en su vía clásica, deriva del hígado y es eficaz en suero. Está compuesto por más de 50 proteínas en fase líquida o unidas a células. Se compone principalmente de proenzimas inactivas que en presencia de infección son activadas rápidamente en forma de cascada, por cualquiera de sus tres vías: la clásica, la de las lectinas y la alterna. Las tres vías de activación llevan a cabo la división, escisión y activación de los componentes centrales del complemento C3 y C5 en C3a y C3b y C5a y C5b, respectivamente. Las inmunoglobulinas y C3b son las principales opsoninas del huésped. La deposición u opsonización de la superficie de un patógeno con C3b desencadena la eliminación del mismo por las células depuradoras que expresan el receptor C3b.

Cuando se da la deposición u opsonización con C5b sobre patógenos, se inician tres de los pasos para su eliminación mediante el ensamblaje de la vía terminal, la generación del complejo de ataque a la membrana formadora de poros y la lisis del patógeno. Los C3a y C5a generados durante la escisión o división de C3 y C5 son anafilatoxinas.

La migración de las células inmunitarias innatas y adaptativas, así como la inducción de funciones efectoras específicas de estas, es inducida por la participación de sus respectivos receptores de señalización acoplados a proteínas G (G protein coupled receptors, GPCR), los receptores C3a, C5aR1 o C5aR2, así como también la reacción inflamatoria general.

Estos GPCR pertenecen al grupo evolutivamente antiguo de receptores de reconocimiento de patrones (pattern recognition receptor, PRR),que incluye a otros receptores como el receptor tipo Toll, inflamasomas y RIG-I (retinoic acid-inducible gene I) (parte del grupo de receptores parecidos a RIG-I), que son un tipo de PRR intracelulares involucrados en el reconocimiento de virus por medio del SI innato.

El complemento tiene funciones importantes, como estar atento al reconocimiento y detección de patrones asociados a patógenos y la protección contra infecciones, así como intervenir en la eliminación de entidades que pueden ser nocivas, como son células estresadas o apoptóticas que presentan patrones asociados al peligro (danger associated molecule pattern, DAMP) de tejidos lesionados o infectados mediante otros sistemas PRR. En consecuencia, las perturbaciones en las actividades de detección de DAMP del complemento son la base de una variedad de enfermedades autoinmunitarias.

La importancia inmunitaria de las proteínas del complemento circulante y el que sus vías de activación funcionen adecuadamente se demuestra por el hecho de que las deficiencias en sus componentes clave causan infecciones recurrentes(12).

Fagocitosis

La fagocitosis es uno de los mecanismos que utiliza el SI para engullir y destruir los microorganismos mediante una forma especial de endocitosis, ingiriendo partículas sólidas a través de vesículas. En la fagocitosis se utilizan las células inmunitarias para desmontar los patógenos y presentarlos como Ags. Los macrófagos, monocitos, neutrófilos y células dendríticas son los fagocitos profesionales; sin embargo, la mayoría de las células tienen la capacidad de fagocitar.

Los fagocitos usan receptores durante la captación del Ag o microorganismo para interactuar con las partículas y mediar en las señales que encapsulan la partícula dentro de la membrana celular, permitiendo la absorción completa. Estos procesos se realizan mediante la unión a varios tipos de receptores como son las integrinas, el FcγR y el receptor scavenger(13).

Inflamación

La inflamación es una respuesta del SI para proteger al organismo de patógenos, compuestos tóxicos o células dañadas. La respuesta inflamatoria puede ser aguda o crónica, en uno o varios órganos, conduciendo potencialmente