San Luis estuvo habitada antes de la llegada de los españoles en el siglo XVI por diversas etnias indígenas: sedentarias como la parcialidad de los “comechingones” llamada: michilingües en la región serrana, huarpes del grupo huanacache en la cuenca palustre a la que dieron nombre (Guanacache) o quizás algunos diaguitas de la parcialidad olongasta en el extremo norte y trashumantes como het de la gran parcialidad taluhet en las llanuras de la “Travesía Puntana” (sector occidental de la región pampeana).
■ En el siglo XVIII el panorama étnico había cambiado drásticamente tras la irrupción europea. Las etnias sedentarias se habían mixogenizado y aculturado acriollándose casi totalmente, mientras que los taluhet diezmados por las pestes fueron substituidos o aculturados por grupos mapuchizados como los pehuenche (antiguos huarpes del sur de Mendoza y norte neuquino) y -mprincipalmente- los ranqueles -grupo mixogénico de hets, guenenakuna o “patagones” septentrionales, pehuenches y mapuches en los cuales predominaba el idioma mapuche dialectizado así como otros diversos rasgos culturales -sistema de creencias por ejemplo- también de procedencia mapuche, del mismo modo, en el extremo sur de la provincia se encontraban los puelches -guenenakuna o patagones septentrionales muy aculturados por los mapuches-.
Aunque se ha perdido su acta fundacional, se cree que la ciudad de San Luis fue fundada el 25 de agosto de 1594 por Luis Jofré de Loaysa y Meneses, teniente corregidor de Cuyo. La región formaba parte del Corregimiento de Cuyo con cabecera en la ciudad de Mendoza integrando la Capitanía General de Chile dependiente del Virreinato del Perú.
En 1596, después de haber sido abandonada, Martín García Oñez de Loyola, capitán general de Chile, mandó fundarla nuevamente. Entonces la ciudad recibió el nombre de “San Luis de Loyola Nueva Medina de Río Seco”.
En 1643 la ciudad es trasladada a la zona de “El Talar”. En 1689 tuvo lugar un nuevo traslado ubicándose la ciudad en su emplazamiento actual.
■ En 1776 el Corregimiento de Cuyo fue incorporado al nuevo Virreinato del Río de la Plata. La Real Ordenanza de Intendentes del 28 de enero de 1782 dividió el Virreinato del Río de la Plata en 8 gobernacionesintendencias, además de las gobernaciones militares y políticas de Montevideo y de los pueblos de las antiguas misiones jesuíticas, formándose brevemente la Intendencia de Cuyo, de la que San Luis formó parte como partido.
■ Pero como consecuencia del informe presentado por el virrey Juan José de Vértiz y Salcedo, esta estructura fue modificada por Real Orden del 29 de julio de 1782 y por la cédula aclaratoria del 5 de agosto de 1785, suprimiéndose las intendencias de Cuyo y Santa Cruz de la Sierra y dividiendo la del Tucumán, integrando Cuyo la nueva Gobernación Intendencia de Córdoba del Tucumán.
■ El 14 de junio de 1810 el Cabildo de San Luis reconoció al nuevo gobierno de Buenos Aires y el 28 de junio designó diputado a la Junta Grande a
